Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Leptina, roluri şi riscuri metabolice (1)

Viața Medicală
Dr. Iuliana GHERLAN vineri, 27 februarie 2015
Viața Medicală
Prof. dr. Constantin DUMITRACHE vineri, 27 februarie 2015
   Descoperirea leptinei în 1994 de Jeffrey Friedman şi colab. a revoluţionat înţelegerea controlului neurohormonal al apetitului şi metabolismului.
   Cercetările au debutat în 1973, când Coleman şi colab. au studiat şoarecii obezi (ob/ob) cu diabet (db/db) comparativ cu şoarecii sănătoşi („wild type“); concluziile studiilor sale au fost că şoarecii ob/ob nu pot sintetiza un factor de control al saţietăţii, în timp ce şoarecii db/db îl sintetizează, dar sunt rezistenţi la acţiunea sa. Acest factor a fost identificat de Friedman abia după 21 de ani: leptina – produsul genei denumite ob – este factorul ce determină senzaţia de saţietate, astfel încât şoarecii ob/ob dezvoltă precoce obezitate cu apetit mult crescut din cauza mutaţiilor de la nivelul genei leptinei; ulterior s-a descoperit că şoarecii db/db, deşi cu secreţie normală de leptină, dezvoltă obezitate severă şi diabet zaharat ca urmare a mutaţiilor receptorului pentru leptină.
   Aceste descoperiri princeps au arătat că ţesutul adipos participă în mod activ, prin substanţele secretate (denumite ulterior adipokine), la controlul aportului alimentar prin modularea senzaţiilor de foame şi de saţietate, precum şi la implicaţiile metabolice ale obezităţii.
   Leptina este o proteină cu greutatea moleculară de 16 KDa şi 146 de aminoacizi, codificată de gena ob aflată pe cromozomul 7q13.3; este sintetizată sub forma unui lanţ polipeptidic format din 167 de aminoacizi, dar circulă în plasmă după clivarea unui polipeptid cu 21 de aminoacizi de la capătul N-terminal, numit peptid semnal. Nivelurile serice de leptină la persoanele non-obeze sunt cuprinse între 1 şi 10 µg/l.
   Leptina aparţine familiei de citokine helicoidale tip I – un grup de proteine formate din patru helixuri, din grupă făcând parte IL2, IL4, factorul de stimulare a coloniilor granulocitare, factorul de stimulare a coloniilor de macrofage şi hormonul de creştere. În structura leptinei intră patru helixuri antiparalele; helixurile A şi B şi respectiv C şi D sunt legate între ele prin bucle lungi, în timp ce helixurile B şi C sunt legate printr-o buclă scurtă (fig. 1).
   În structura leptinei mai intră un fragment helicoidal scurt, hidrofob, E (situat perpendicular pe bucla CD, cu rol de a „îmbrăca“ reziduurile hidrofile de la suprafaţa buclei CD), precum şi o legătură disulfurică între două resturi de cisteină situate în poziţiile 96 şi respectiv 146 (legătura între resturile de cisteină este conservată la nivelul tuturor speciilor şi are un rol important în conservarea structurii leptinei, care îi asigură legarea de receptorii specifici).
   Leptina este produsă în primul rând în ţesutul adipos, dar şi la nivelul stomacului, ţesutului muscular, cordului, ţesutului epitelial mamar, hipofizei şi placentei.
   După secreţie, leptina circulă în plasmă atât liberă, cât şi legată de o serie de proteine de legare. În afara formei solubile a receptorului leptinic, în 2006 au fost identificate alte cinci tipuri de proteine – SLIP 1–5 (serum leptin interacting proteins); SLIP 1 este chiar proteina C reactivă (PCR), în timp ce SLIP 2 este clusterina (proteină implicată în preluarea resturilor celulare şi în apoptoză); proteinele SLIP 3–5 nu au fost încă identificate.
   Receptorii leptinei (ObR) au fost identificaţi la sfârşitul anului 1995 – începutul anului 1996. Sunt codificaţi de gena db situată pe cromozomul 1 şi aparţin superfamiliei receptorilor pentru citokine clasa I, fiind cei mai apropiaţi ca structură de receptorul gp130 pentru IL-6 şi pentru factorul de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF).
   În afara receptorului in extenso (ObRb), mai există cinci izoforme (ObR a, c, d, e, f) cu diferite lungimi ale capătului C-terminal; izoformele ObRd şi ObRf sunt descrise exclusiv la şoareci (ObRd) şi respectiv la şobolani (ObRf), în timp ce la om s-au descris izoformele ObRa, b, c. Izoforma ObRe este o formă de secreţie a receptorului, lipsindu-i domeniile transmembranar şi citoplasmatic; nu a fost descrisă la oameni, dar un echivalent solubil al receptorului pentru leptină a fost obţinut prin proteoliza izoformelor ObRa şi b.
   Structura şi izoformele receptorului leptinic descris la şoarece sunt redate în fig. 2. Receptorul integru, ObRb conţine cel mai lung domeniu intracitoplasmatic, cu rol esenţial în semnalizarea intracelulară, în timp ce izoformele ObRa, ObRc şi ObRd au domenii intracitoplasmatice reduse, având rol îndeosebi în legarea şi endocitoza leptinei.
   Componentele receptorului sunt: două zone omoloage la nivelul receptorilor citokinici – aşa-numitele CRH1 şi CRH2 (citokine receptor homology module), formate din lanţuri de câte 100 aminoacizi fiecare; două domenii cu structură asemănătoare fibronectinei – FN III (fibronectin type III domain) cu rol în activarea receptorului; un domeniu cu structură asemănătoare imunoglobulinei (Ig-like); izoforma ObRb, singura capabilă să transmită semnalul intracelular, mai posedă la capătul C-terminal un lanţ de 302 aminoacizi.
   Receptorul ObRb este bine exprimat în hipotalamus, în zona ce controlează aportul alimentar, efectele anorexigene ale leptinei exprimându-se prin legarea acesteia de ObRb; atât şoarecii cu deficit de leptină (ob/ob), cât şi cei cu mutaţii ale receptorului leptinic (db/db) au un fenotip caracterizat prin obezitate severă, cu aport alimentar crescut şi cu scăderea consumului energetic. Mutaţiile leptinei şi ale receptorului său au fost descrise şi la oameni.
   Receptorul este de asemenea intens reprezentat şi la nivelul celulelor endoteliale determinând experimental angiogeneză, la nivelul limfocitelor T, celulelor hematopoietice şi celulelor epiteliale ale intestinului subţire. Receptorul leptinic nu are activitate kinazică intrinsecă, aşa că utilizează kinazele citoplasmatice JAKs (cytoplasmic-associated Janus kinases) pentru semnalizarea intracelulară.
   În momentul legării leptinei de receptorul specific se declanşează mai multe căi de semnalizare (fig. 3):
   1. Se activează proteinkinazele JAK2, care se autofosforilează şi fosforilează reziduurile tirozinice ale domeniului intracelular al receptorului; STAT1, STAT2 şi STAT5 se leagă de reziduurile tirozinice, în timp ce STAT3 dimerizează şi se translochează la nivelul nucleului, unde modulează expresia genelor c-fos, c-jun, erg1, SOCS3, AP1; creşterea expresiei proteinei SOCS3 este o modalitate de autoreglare a activităţii receptorului – proteina SCOS3 se leagă de reziduurile fosforilate dintr-o regiune specifică a receptorului ObRb – Src homology phosphatase-2 (SHP2) şi inhibă activitatea tirozin-kinazei JAK.
   2. Regiunea SHP2 de la nivelul receptorului are şi rolul de a activa calea MAPK incluzând p38, p42/44 şi ERK1/2, cale ce controlează expresia genică a citokinelor şi chemokinelor.
   3. Legarea leptinei de receptor mai determină activarea fosfolipazei C (PLC), ceea ce conduce la activarea proteinkinazei C, urmată de stimularea JNK.
   Leptina are numeroase roluri, de la controlul aportului alimentar şi al consumului energetic la efecte metabolice şi asupra homeostaziei glucidice, la modularea funcţiei reproductive, controlul sistemului imun, hematopoieză, angiogeneză, formarea osoasă şi vindecarea rănilor. Deficitul congenital de leptină se manifestă la om nu doar prin obezitate morbidă, ci şi prin hipogonadism hipogonadotrop şi un risc mai mare de deces prin infecţii.
   La nivelul hipotalamusului, leptina scade apetitul şi creşte consumul energetic, semnalizând hipotalamusului când organismul are destule rezerve energetice şi acţionând în consecinţă ca un „adipostat“. Acţiunile leptinei se exercită atât în mod acut, cât şi cronic: pe termen scurt, leptina acţionează ca semnal de saţietate, iar pe termen lung nivelurile plasmatice zilnice de leptină comunică sistemului nervos central statusul energetic al organismului.
   La nivel central, cea mai mare concentraţie de receptori pentru leptină se află în hipotalamusul bazomedial, care include nucleii arcuat, dorsomedial şi ventromedial. Principalul sediu de acţiune al leptinei este reprezentat de două populaţii neuronale situate la nivelul nucleului arcuat ale căror axoni se proiectează la nivelul hipotalamusului lateral (fig. 4): neuronii secretanţi de POMC şi respectiv neuronii pentru cocaină/ derivaţii de amfetamină – CART (cocaine and amphetamine related transcript), la acest nivel leptina determinând secreţia de POMC şi de CART care se materializează, prin intermediul a MSH, într-un stimul anorexigen; neuronii secretanţi de NPY, unde inhibă eliberarea acestuia, cu rol orexigen.
   O serie de neuroni de „rang 2“, care sintetizează TRH şi CRH şi care sunt localizaţi în neuronii paraventriculari, sunt influenţaţi indirect de leptină prin intermediul mediatorilor din nucleul arcuat – se exercită astfel efectele leptinei de creştere a termogenezei şi a secreţiei hormonale hipofizare.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 de lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC