Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Insuficienţa cardiacă la pacientul hematologic: costul tratamentului antineoplazic

Viața Medicală
Dr. Camelia DIACONU vineri, 13 noiembrie 2020
Viața Medicală
Dr. Mihnea-Alexandru Găman vineri, 13 noiembrie 2020

În unele situaţii, instalarea insuficienţei cardiace poate fi favorizată sau chiar cauzată de tratamentul farmacologic al unor malignităţi.

În unele situaţii, instalarea insuficienţei cardiace poate fi favorizată sau chiar cauzată de tratamentul farmacologic al unor malignităţi, cardiotoxicitatea fiind un preţ asumat în încercarea noastră de a combate o neoplazie solidă sau hematologică (1).

Prin insuficienţă cardiacă (IC) înţelegem incapacitatea cordului de a asigura un flux sangvin adecvat pentru cerinţele tisulare ale organismului, ca urmare a unei anomalii a funcţiei de pompă a inimii, sau de-a asigura un flux sangvin adecvat către periferie, ce presupune un volum diastolic anormal crescut.

În acest capitol, vom aminti câteva situaţii clinice din practica medicului hematolog în care insuficienţa cardiacă poate fi favorizată sau cauzată de cardiotoxicitatea unor agenţi farmacologici cu acţiune antineoplazică.

IC ȘI TRATAMENTUL CU ANTRACICLINE

Antraciclinele sunt medicamente cu efecte anticanceroase ce acţionează în principal prin inhibarea acţiunii enzimei nucleare ADN topoizomeraza II. Primul compus al acestei clase, daunorubicina, a avut drept sursă o actinobacterie, Streptomyces peucetius.

Astăzi, pe lângă daunorubicină sunt disponibili pentru prescriere și alţi compuși din clasa antraciclinelor: idarubicina, epirubicina și doxorubicina. În hematologie, antraciclinele sunt folosite în principal în tratamentul leucemiilor acute (mieloblastice sau limfoblastice), limfoamelor Hodgkin și non-Hodgkin și mielomului multiplu (2,3).

În mod cert, instalarea IC la pacienţii trataţi cu antracicline este dependentă de doza prescrisă în cursul ciclurilor de chimioterapie, cardiotoxicitatea fiind unul dintre argumentele pentru care, de-a lungul timpului, dozele utilizate în cadrul tratamentelor anticanceroase au fost treptat scăzute: aproximativ 5% dintre pacienţii trataţi cu o doză cumulativă de antracicline de 400 mg/m2 dezvoltă insuficienţă cardiacă, în timp ce proporţia crește la aproape 50% la bolnavii la care doza totală a fost de 700 mg/m2 (3).

Riscul de cardiotoxicitate este foarte înalt, în special la pacienţii care deja asociază IC sau cardiomiopatie înainte de debutul tratamentului chimioterapic (4). De asemenea, la pacienţii pediatrici care au supravieţuit unei neoplazii, riscul de a dezvolta insuficienţă cardiacă este de 5-15 ori mai mare faţă de populaţia generală, iar supravieţuirea acestor pacienţi la 5 ani de la momentul diagnosticării IC este de doar 50% (5).

Printre mecanismele considerate a media cardiotoxicitatea antraciclinelor, amintim stresul oxidativ (prin supraproducţie de specii reactive de oxigen, în special anionul superoxid, și deficit de molecule antioxidante) și inhibiţia topoizomerazei II beta, o izoenzimă a topoizomerazei II intens exprimată la nivelul cardiomiocitelor (inhibiţia acesteia de către antracicline conduce la rupturi bicatenare ale ADN-ului, disfuncţii ale biosintezei mitocondriale și o activare inadecvată a p53, rezultatul final fiind distrucţia cardiomiocitelor) (3).

Printre factorii de risc recunoscuţi în apariţia IC la pacienţii trataţi cu antracicline se numără(3,5): doza totală cumulativă; radioterapia concomitentă interesând cordul; susceptibilitatea genetică; sexul feminin; rasa neagră; vârsta <18 ani sau >65 ani; hipertensiunea arterială (HTA); dislipidemia; diabetul zaharat (DZ); afectarea miocardică preexistentă.

Strategiile pentru prevenţia instalării IC la pacienţii trataţi cu antracicline vizează: scăderea dozei totale a agentului chimioterapic utilizat, combaterea agresivă a factorilor de risc cardiovascular preexistenţi, prevenţia primară a HTA, dislipidemiei și DZ, asocierea unor agenţi cardioprotectori (dexrazoxan) la terapia cu antracicline, dar și screening ecocardiografic periodic pentru a identifica precoce orice disfuncţie cardiacă (3-6).

De asemenea, pacienţii hemato-oncologici care au fost trataţi cu antracicline și la care se evidenţiază o fracţie de ejecţie scăzută a ventriculului stâng (clinic manifestă sau nu) pot beneficia de tratament cu beta-blocante și/sau inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Astfel se urmărește prevenţia instalării IC și remodelării ventriculare (7).

Este important de menţionat faptul că studiile au demonstrat o incidenţă crescută a unor factori de risc cardiovascular (HTA, DZ și dislipidemie) la supravieţuitorii unei neoplazii diagnosticate la vârsta copilăriei comparativ cu martorii sănătoși.

La vârsta de 40 ani, 40% sufereau de HTA (versus 26% dintre martori), 23% prezentau DZ (versus 14% dintre martori), 9% erau dislipidemici (versus 6% dintre martori), iar 27% asociau cel puţin doi factori de risc cardiovascular (versus 22% dintre martori).

Dintre factorii de risc cardiovascular menţionaţi anterior, apariţia HTA de novo la supravieţuitorii unui cancer pediatric tratat cu antracicline s-a asociat cu un risc de aproximativ 12,5 ori mai mare de a dezvolta IC (5).

IC ȘI TRATAMENTUL CU INHIBITORI DE TIROZIN-KINAZĂ

Inhibitorii de tirozin-kinază sunt medicamente cu efecte anticanceroase ce acţionează prin inhibarea tirozin-kinazei bcr-abl. Aceștia interacţionează cu situs-ul de legare a moleculei de ATP de la nivelul kinazei ABL prin mecanism de inhibiţie competitivă.

Astfel, gruparea fosfat nu mai poate fi transferată de la molecula de ATP la reziduurile de tirozină de la nivelul polipeptidelor, nefiind posibilă, în
consecinţă, fosforilarea substratului (8-10).

În hematologie, inhibitorii de tirozin-kinază sunt utilizaţi în principal în tratamentul leucemiei mieloide cronice, celulele leucemice exprimând proteina de fuziune BCR-ABL pentru care codează cromozomul Philadelphia (9).

În prezent, pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice sunt aprobate mai multe molecule. Imatinib este un inhibitor de tirozin-kinază de primă generaţie, fiind introdus în terapie încă din 2001.

Dasatinib, nilotinib și bosutinib sunt inhibitori de tirozin-
kinază de generaţia a doua, în timp de ponatinib, o moleculă disponibilă pentru prescriere din 2012, este un inhibitor de tirozin-kinază de generaţia a treia (11).

IC legată de administrarea de imatinib a fost descrisă în literatura de specialitate, însă cazurile au fost rare și, de cele mai multe ori, se pare că pacienţii care au dezvoltat insuficienţă cardiacă asociau factori de risc cardiovascular sau afectare cardiacă preexistentă.

Pacienţii care dezvoltă simptomatologie compatibilă cu IC necesită monitorizare periodică și sunt candidaţi pentru tratamentul cu diuretice dacă se evidenţiază retenţie hidrosalină (10).

Pacienţii care suferă deja de IC au risc foarte înalt de a dezvolta toxicitate cardiovasculară dacă se află în tratament cu inhibitori de tirozin-kinază, în special dacă sunt trataţi cu inhibitori de generaţia a doua (dasatinib, nilotinib, bosutinib) sau a treia (ponatinib) (4).

IC ȘI TRATAMENTUL CU INHIBITORI DE PROTEAZOM

Inhibitorii de proteazom (bortezomib, carfilzomib, ixazomib) și agenţii imunomodulatori (lenalidomidă, pomalidomidă) par a fi implicaţi în instalarea IC la pacienţii în tratament pentru mielom multiplu. Dintre aceste medicamente, carfilzomib este agentul antineoplazic cel mai adesea asociat cu apariţia insuficienţei cardiace la pacienţii diagnosticaţi cu mielom multiplu (4).

Deși iniţial s-a bănuit că și bortezomib ar avea un risc similar de apariţie a IC, studii recente au infirmat această ipoteză, susţinând că riscul de apariţie a insuficienţei cardiace este asemănător celui întâlnit în populaţia generală (12). Riscul de cardiotoxicitate este foarte înalt la pacienţii cu mielom multiplu care urmează tratament cu inhibitori de proteazom și agenţi imunomodulatori în special dacă deja sufereau
de IC (4).

La pacienţii cu mielom multiplu aflaţi în tratament cu carfilzomib, studiile au raportat o rată de instalare a IC de 3,4-11%. Conform unei meta-analize ce a inclus studiile clinice de fază II în care s-a investigat ca agent unic carfilzomib, IC instalată prin cardiotoxicitatea acestui medicament cu acţiune antineoplazică a fost de 7,2%.

Totuși, este important de menţionat că pacienţii înrolaţi în aceste studii clinice prezentau factori de risc cardiovascular înaintea iniţierii tratamentului, dat fiind și faptul că mielomul multiplu afectează în principal populaţia vârstnică.

În plus, date din studiul clinic de fază III ASPIRE, în care s-a comparat eficienţa regimului carfilzomib-lenalidomidă-dexameta­zonă versus lenalidomidă-dexametazonă la pacienţii cu mielom multiplu recăzut, au confirmat o rată mai mare de apariţie a insuficienţei cardiace la pacienţii care au beneficiat de carfilzomib (6,4%) versus cei care au fost trataţi doar cu combinaţia lenalidomidă-dexametazonă (4,1%).

Mai mult, alt studiu clinic de fază III, ENDEAVOR, a confirmat o rată de instalare a IC la pacienţii cu mielom multiplu recăzut/refractar care au fost trataţi cu carfilzomib (10,8%) versus cei care au fost trataţi cu bortezomib (4,1%).

Informaţii similare au fost extrase și din rezultatele preliminare ale studiului observaţional prospectiv PROSPERO, ce a investigat tratamentul cu carfilzomib versus bortezomib în mielomul multiplu recăzut/refractar, diagnosticul de IC fiind stabilit în primele trei luni de la debutul tratamentului (12). Un risc crescut de IC îl prezintă în special pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu carfilzomib care au o vârstă de cel puţin 75 de ani (13).

Motivele pentru care carfilzomib este asociat cu o rată mai crescută de apariţie a IC sunt încă neelucidate. O ipoteză posibilă poate fi legată de faptul că acest medicament este un inhibitor ireversibil de proteazom (spre deosebire de bortezomib) și, astfel, poate fi responsabil pentru o acumulare de proteine incorect împachetate la nivelul cardiomiocitelor. În consecinţă, poate fi blamat pentru procesul de remodelare cardiacă (12).

Studii experimentale au demonstrat că o insuficienţă funcţională a proteazomului determină depunere anormală de proteine, fibroză reactivă, inflamaţie, tulburări de contractilitate, hipoxie, apoptoză și, într-un final, necroză la nivelul celulei miocardice.

Mai mult, se bănuiește că, prin inhibiţia proteazomului, poate fi afectată funcţia proteinei p53, considerată „gardianul genomului celular”. Experimente pe modele murine au confirmat, de asemenea, că tratamentul cu inhibitori de proteazom (bortezomib) induce insuficienţă cardiacă prin tulburarea homeostaziei proteinelor (13-14).

Alte ipoteze cu privire la cardiotoxicitatea carfilzomib susţin o afectare a sintazei endoteliale a oxidului nitric, dar și o afectare cardiacă pre-existentă la pacienţii care au fost supuși tratamentului cu antracicline.

În orice caz, se recomandă screening pentru depistarea precoce a unei posibile disfuncţii cardiace la pacienţii trataţi cu inhibitori de proteazom înainte de instalarea manifestărilor de IC (12). De asemenea, este recomandat ca pacienţii care prezintă insuficienţă cardiacă clasa III sau IV NYHA să nu fie trataţi cu carfil­zomib, din cauza cardiotoxicităţii acestuia (14).

Se pare că tratamentul cu beta-blocante sau cu o combinaţie între un beta-blocant (carvedilol) și un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (enalapril) ar avea efecte benefice la pacienţii cu cardiotoxicitate indusă de tratamentul antineoplazic, însă nu este clar dacă o astfel de abordare farmacologică ar putea aduce beneficii și ca tratament preventiv (15).

Material inclus în volumul „Insuficienţa cardiacă cronică și
comorbidităţi”, publicat de Viaţa Medicală în 2020.

 

Bibliografie
Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016 Jul 14;37(27):2129-2200. doi: 10.1093/eurheartj/ehw128
Găman AM, Egbuna C, Găman MA. Chapter 6: Natural bioactive lead compounds effective against haematological malignancies. In: Phytochemicals as Lead Compounds for New Drug Discovery, Editors: Egbuna C, Kumar S, Ifemeje J, Ezzat S, Kaliyaperumal S. Elsevier Saunders, 2020, p. 95-115. ISBN: 978-0-12-817890-4. doi: 10.1016/B978-0-12-817890-4.00006-8
Agunbiade TA, Zaghlol RY, Barac A. Heart failure in relation to anthracyclines and other chemotherapies. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2019;15(4):243-249. doi: 10.14797/mdcj-15-4-243
Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden-Masley C, Cohen-Solal A, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020 May 28. doi: 10.1002/ejhf.1920
Armenian S, Bhatia S. Predicting and preventing anthracycline-related cardiotoxicity. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018;38:3-12. doi: 10.1200/EDBK_100015
Vachhani P, Shin S, Baron J, et al. Dexrazoxane for cardioprotection in older adults with acute myeloid leukemia. Leuk Res Rep. 2017;7:36-39. doi: 10.1016/j.lrr.2017.04.001
López-Fernández T, Martín García A, Santaballa Beltrán A, et al. Cardio-onco-hematology in clinical practice. Position Paper and Recommendations. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017;70(6):474-486. doi: 10.1016/j.rec.2016.12.041
Cheng H, Force T. Why do kinase inhibitors cause cardiotoxicity and what can be done about it? Prog Cardiovasc Dis. 2010;53(2):114-20. doi: 10.1016/j.pcad.2010.06.006
Garcia-Alvarez A, Garcia-Albeniz X, Esteve J, Rovira M, Bosch X. Cardiotoxicity of tyrosine-kinase-targeting drugs. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2010;8(1):11-21. doi: 10.2174/187152510790796192
Hartmann JT, Haap M, Kopp HG, Lipp HP. Tyrosine kinase inhibitors - a review on pharmacology, metabolism and side effects. Curr Drug Metab. 2009;10(5):470-81. doi: 10.2174/138920009788897975
Rhea IB, Oliveira GH. Cardiotoxicity of novel targeted chemotherapeutic agents. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2018;20(7):53. doi: 10.1007/s11936-018-0649-4
Patel VG, Cornell RF. Cardiovascular complications associated with multiple myeloma therapies: incidence, pathophysiology, and management. Curr Oncol Rep. 2019;21(4):29. doi: 10.1007/s11912-019-0784-4
Plummer C, Driessen C, Szabo Z, Mateos MV. Management of cardiovascular risk in patients with multiple myeloma. Blood Cancer J. 2019;9(3):26. doi: 10.1038/s41408-019-0183-y
Gavazzoni M, Vizzardi E, Gorga E, et al. Mechanism of cardiovascular toxicity by proteasome inhibitors: New paradigm derived from clinical and pre-clinical evidence. Eur J Pharmacol. 2018;828:80-88. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.03.022
Bringhen S, Milan A, Ferri C, et al. Cardiovascular adverse events in modern myeloma therapy - Incidence and risks. A review from the European Myeloma Network (EMN) and Italian Society of Arterial Hypertension (SIIA). Haematologica. 2018;103(9):1422-1432. doi: 10.3324/haematol.2018.191288

Etichete: insuficienta cardiaca studiu PROSPERO Hematologie


Abonament VM 600x600-01 v3b

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Până la 31 decembrie 2020, ai reducere la prețul abonamentului pe 12 luni și ceva în plus:
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.