Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Hiperuricemia şi guta

Viața Medicală
Conf. dr. Manole COJOCARU miercuri, 4 decembrie 2013
Acidul uric este produsul final al căii metabolice a purinelor; în mod normal, acesta este solubil în plasmă. Hiperuricemia se explică prin dezechilibrul între sinteza şi eliminarea de acid uric.
Formarea şi depozitarea de cristale de urat monosodic provoacă inflamaţie şi gută. Guta este un puseu inflamator acut secundar determinat de depunerea în ţesuturi de cristale de acid uric, sub formă de urat monosodic. Formarea de cristale de urat provoacă răspuns inflamator leucocitar. Cristalele de urat monosodic activează leucocitele prin receptorii Toll-like (TLR) -2 şi -4. Cristalele sunt, de asemenea, capabile de activarea directă a complexului intracelular denumit inflamazom, care este responsabil de clivarea pro-IL-1 în IL-1. Producerea de IL-1 induce efecte inflamatorii, inhibate de antagoniştii de IL-1.
Accesul de gută se caracterizează prin semnele clasice ale inflamaţiei acute, tipic la nivelul articulaţiilor metatarsofalangiene, însă inflamaţia poate exista la nivelul oricărui ţesut unde se depun cristalele de urat (tofi gutoşi).
Cunoaşterea fiziologiei excreţiei renale de acid uric se datorează identificării transportorilor renali de acid uric (URAT 1 şi OAT).

 

   Acidul uric este produsul final al căii metabolice a purinelor. Adenina şi guanina sunt elementele esenţiale pentru sinteza de acid nucleic, când acestea sunt convertite în ribonucleozide şi ribonucleotide (precursori de ARN, ADN şi AMP ciclic). Sinteza de purine este o activitate celulară esenţială şi prezentă în toate celulele organismului. În caz de creştere a proliferării celulare (de ex. leucemie) sau după chimioterapie apare creşterea sintezei de acid uric.
   În absenţa uricazei, concentraţia plasmatică de acid uric creşte. Acidul uric este un acid slab, cu pH 5,75, şi se găseşte în plasmă sub formă ionizată. La om, 98% din acidul uric se găseşte sub formă de urat monosodic. Când se depăşeşte solubilitatea plasmatică, se formează cristale de urat monosodic, elemente care întreţin inflamaţia în gută. Eliminarea de acid uric se face în principal (două treimi) pe care renală, restul – pe cale digestivă. Aproximativ 10% din acidul uric filtrat (după filtrare, reabsorbţie şi secreţie) se găseşte în final în urină.
   În ultimii ani, aprofundarea fiziologiei rinichiului legată de acidul uric se datorează identificării transportorilor de acid uric la nivel renal, precum URAT 1. Acesta face parte din familia transportorilor de ioni organici şi se află pe suprafaţa apicală a celulelor tubulare renale. În sindromul de hiperuricemie renală familială, mutaţiile acestui transportor induc o excreţie crescută de acid uric la nivelul rinichiului, care poate să întreţină litiaza renală sau să determine chiar insuficienţa renală acută după un efort fizic. Insuficienţa se explică prin creşterea producerii de acid uric de către muşchi în timpul exerciţiului fizic. Eficacitatea transportorului este influenţată de medicamente uricozurice (cresc excreţia de acid prin acţiunea de inhibare a transportorului). Alţi transportori de acid uric la nivelul rinichiului sunt OAT şi MRP4, rolul fiziopatologic al acestora nefiind încă elucidat.
   În 1981, Ames şi colab. au demonstrat că acidul uric are un efect antioxidant şi au emis ipoteza că acesta ar putea avea o acţiune protectoare faţă de stresul oxidativ. S-a sugerat că nivelurile crescute de acid uric au legătură cu reglarea tensiunii arteriale. Există o corelaţie netă între hiperuricemie şi tensiunea arterială la pacienţii tineri hipertensivi. Efectul este secundar creşterii secreţiei de angiotensină şi de renină de celulele juxtaglomerulare.
   Recent, s-a descoperit că acidul uric joacă un rol important în reglarea răspunsului inflamator (rol de adjuvant endogen). In vitro, când este adăugat celulelor prezentatoare de antigen, conduce la creşterea răspunsului celulelor T. Administrat la animale, stimulează celulele dendritice şi răspunsul celulelor T. Pe baza acestor rezultate, s-a propus ipoteza că acidul uric stimulează răspunsul imun în caz de infecţie.

 

Acidul uric şi inflamaţia articulară

 

   Semnele clasice ale inflamaţiei care însoţesc accesul de gută implică producerea locală de mediatori ai inflamaţiei (kinine şi prostaglandine). În 1983 s-a demonstrat că acidul uric este capabil să stimuleze producerea de citokine. Duff şi colab. au descris producerea de IL-1 de monocite când acestea sunt incubate cu cristale de urat monosodic. Cristalele de urat monosodic prezintă efecte mitogene asupra celulelor T şi fibroblaştilor la nivelul sinovialei. O altă citokină proinflamatoare este TNF-α, produsă de fibroblaşti după stimularea de către cristale de urat monosodic. Acţiunile celulare ale celor două citokine sunt multiple, în cadrul gutei; acţiunile asupra celulelor endoteliale sunt importante. După expunerea la citokine inflamatoare, există o creştere a expresiei endoteliale de molecule de adeziune (selectine), care sunt responsabile de recrutarea de leucocite la focarul inflamaţiei. Expresia selectinelor este sensibilă la creşterea nivelurilor de IL-1 şi TNF- α.
   Cristalele de urat monosodic activează monocitele şi fibroblaştii. Fagocitoza cristalelor de urat monosodic provoacă producerea de mediatori ai inflamaţiei. Cristalele de urat monosodic se leagă la un receptor – Toll-like – pe suprafaţa leucocitelor. Aceştia sunt o familie de receptori transmembranari prezenţi pe suprafaţa fagocitelor, care constituie un element-cheie al apărării imune înnăscute. Cristalele de urat monosodic sunt capabile de a se fixa la receptorii TLR-2 şi TLR-4, provocând secreţia de IL-1 de către monocite. Efectul proinflamator al cristalelor de urat monosodic după fagocitoză, cunoscut de aproape zece ani, este o nouă cale de semnalizare intracelulară (Martinon F şi Tschopp J, 2004).

 

Inflamazomul

 

   Inflamazomul este un complex celular proteic responsabil de activarea caspazei-1. Această enzimă este responsabilă de clivarea procitokinelor IL-1, IL-18 şi IL-33, transformându-le în forme active, care sunt secretate de celule. Complexul molecular posedă cel puţin trei compuşi, identificaţi ca NALP-3, ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD) şi caspaza-1. Se cunoaşte că cristalele de urat monosodic şi pirofosfat de calciu dihidrat sunt capabile să provoace formarea de inflamazom şi să inducă producerea de IL-1. Compuşii de tipul NALP-3 sunt responsabili de un grup de boli care fac parte din sindromul autoinflamator periodic. Lipsa NALP-3 provoacă o activitate necontrolată a caspazei, iar tratamentul cu inhibitor de IL-1 a dat rezultate spectaculoase. Rezultatele demonstrează că inflamazomul este responsabil de efectul inflamator prin supraproducţie de IL-1. În studiile in vitro, cristalele de urat monosodic sunt capabile să provoace producerea de IL-1 de către monocite; această capacitate este pierdută când stimularea este aplicată celulelor care provin de la şoarecii ce prezintă deficienţe de ASC şi NALP-3 (nu dezvoltă răspuns neutrofilic dacă cristalele de urat monosodic sunt injectate în peritoneu). Rezultatele confirmă că cristalele de urat monosodic sunt capabile de a activa inflamazomul direct şi de a induce producerea de IL-1, care la rândul său antrenează efecte inflamatorii.

 

   În concluzie, înţelegerea aprofundată a fiziopatologiei hiperuricemiei în gută ar putea avea consecinţe asupra tratamentului. Cunoaşterea aspectelor moleculare ale inflamaţiei deschide noi posibilităţi terapeutice.

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 180 de lei
• Digital – 115 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC