Hepatitele cronice sunt definite
ca o inflamație persistentă a ficatului cu durata mai mare de trei-șase luni,
cu menținerea valorilor transaminazelor crescute și a modificărilor
histologice. Dintre cauzele de hepatită cronică amintim infecția cu virusurile
hepatitice B sau C, hepatita autoimună, hepatita de cauză medicamentoasă
(incluzând tratamentul cu metildopa și izoniazidă), boala Wilson și deficiența
de alfa 1-antitripsină (1).
Hepatita autoimună (HA)
este o boală cronică de etiologie incomplet elucidată, mai frecvent întâlnită
la femeile tinere. Se caracterizează prin continuarea inflamației hepatocelulare
și necroză și are tendința de a progresa spre ciroză, cancer hepatic,
transplant hepatic și moarte (2). Persoanele afectate sunt deseori pozitive
pentru HLA-B8 și -DR3, sau HLA-DR4 pentru persoanele vârstnice (1, 2).
În peste 25% din cazuri, HA
evoluează asimptomatic sau sunt pacienți deja luați în evidență pentru o altă
patologie (infecția cu virusul hepatitic A sau cu virusul Epstein-Barr) sau
expunerea la toxice și medicamente (nitrofurantoină), fiind depistată în stadii
avansate însoțite de complicațiile aferente cirozei hepatice, ceea ce impune
necesitatea diagnosticării active a acestor pacienți (1, 3). A fost descrisă
inițial în 1951, ca o hepatită cronică a femeilor tinere, cu
hipergamaglobulinemie care răspunde la corticoterapie (4). În 1956, s-a
demonstrat prezența în serul pacienților a anticorpilor antinucleari (ANA),
atribuindu-se denumirea de „lupus hepatic“ (5). Ulterior, s-a arătat că nu
există o legătură directă între HA și LES, fiind două entități diferite;
totuși, HA poate fi adesea asociată cu alte boli autoimune (6).
Timp de aproape trei decenii, sub
tratament cu corticosteroizi asociați sau nu cu azatioprină, evoluția bolii a
fost vizibil îmbunătățită pentru pacienții cu hepatită autoimună, prelungind
supraviețuirea (6). Apariția imunoflourescenței și cea a tehnicilor de clonare
moleculară au permis identificarea și caracterizarea moleculară a
autoantigenelor hepatocelulare implicate în HA (6, 7).
Etiologie și patogeneză
Există două tipuri de HA: tipul
1, cu titru seric crescut pentru anticorpi antinucleari și/sau anticorpi
anti-mușchi neted (SMAS), respectiv tipul 2, caracterizat de prezența
anticorpilor anticitosol hepatic 1 (anti-LC1) și anticorpi antimicrozomali
hepatici și renali (LKM-1, LKM-3) (6, 7).
S-a demonstrat că există o
susceptibilitate genetică care influențează dezvoltarea HA, manifestările
clinice, răspunsul la tratament și prognosticul bolii. Cele mai frecvente
asocieri genetice sunt în cadrul genelor HLA (human leukocyte antigen)
localizate pe brațul scurt al cromozomului 6, implicate în prezentarea
peptidelor antigenice celulelor T și prin aceasta în inițierea răspunsului imun
adaptiv (1, 7). Receptorul asialoglicoproteinei hepatice a fost identificat ca
un antigen țintit, implicat în apariția anticorpilor anti-ASGRP, despre care se
cunoaște că majoritatea pacienților cu hepatită autoimună îi dezvoltă, și se
corelează cu activitatea bolii (8, 9). De asemenea, lipoproteina membranară
hepatică (LPS) generează anticorpi la aproape fiecare bolnav, dar nu sunt specifici
pentru această patologie, corelându-se cu severitatea necrozei hepatocelulare;
aceștia dispar după corticoterapie (8).
Semne și simptome
Debutul HA este de obicei cronic,
de multe ori fiind diagnosticată cu ocazia unor analize de rutină, alteori
debutează cu un episod de hepatită acută (25% din cazuri), dar se poate
manifestă și ca hepatită fulminantă; în acest ultim caz, se impune diagnosticul
diferențial cu insuficiența hepatică acută (1, 6).
În majoritatea cazurilor, tabloul
clinic e dominat de simptome clinice nespecifice, ca oboseală sau artralgii.
Angioame-păianjen (tumori benigne constituite din vasele de sânge sau limfatice
care apar la persoanele cu boli hepatice, datorită scăderii producției
factorilor coagulanți), hemoragiile digestive inferioare (HDI) și superioare
(HDS) și apariția icterului indică stadii avansate ale bolii autoimune hepatice
(1, 6).
Afectarea autoimună extrahepatică
(tiroidita autoimună, artrita autoimună, sindromul Sjögren, vitiligo,
glomerulonefrita autoimună), hepatosplenomegalia și uneori ascita sunt comune
și apar în toate stadiile afectării hepatice (1).
Biochimie
Creșterea enzimelor hepatice
(GOT, GPT) indică activitatea inflamatorie, în timp ce alterările bilirubinei,
colinesterazei și trombocitelor indică stadii avansate ale bolii, cu apariția
cirozei. Nivelurile serice crescute de imunoglobuline, în special IgG și IgA,
în absența cirozei, sunt marca diagnosticului de HA, în timp ce nivelul Ig M
rămâne normal (1, 6).
Acest lucru nu este important
numai în diagnosticarea hepatitei autoimune, ci și în monitorizarea răspunsului
la tratament. Normalizarea nivelurilor serice ale IgG și ale transaminazelor
este o parte a diagnosticului remisiei biochimice în HA (1, 7, 8).
Imunologie
Anticorpii circulanți sunt cheia
diagnosticului HA și a subdivizării ei în cele două forme, pacienții fiind
considerați pozitivi dacă titrul autoanticorpilor ANA sau SMA este mai mare de
1/40 la adulți, respectiv 1/20 la copii și mai mult de 1/10 pentru anti-LKM 1.
Anticorpii anticitosol hepatici (anti-LC1) pot fi detectați singuri sau în
asociere cu anti-LKM 1, în hepatita autoimună tipul 2, mai des întâlnită la
copii (2–14 ani), fiind mai frecvente formele fulminante cu evoluție severă,
mai rapidă spre ciroză (6, 14).
Anti-SLA/LP a fost descris pentru
prima dată în 1987, fiind înalt specific pentru HA și identifică pacienții cu
boală mai severă și prognostic rezervat, aceștia constituind un grup particular
de boală hepatică autoimună (AIH tip 3) (6).
Printre autoanticorpii mai puțin
dozați, dar totuși cu o oarecare importanță diagnostică, se numără p-ANCA,
prezenți în HA tip 1, dar absenți în HA tip 2 (6, 11).
Colangita sclerozantă primitivă
și ciroza biliară primitivă au fost observate în 13% din cazurile de HA (6,
11).
Stadializarea hepatitei autoimune
Stadializarea se realizează cu
ajutorul unor scoruri, care au fost inițial dezvoltate empiric cu date din mai
multe centre, fiind referințe-cheie pentru studiile clinice ulterioare (12).
International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG) a dezvoltat un scor diagnostic
simplificat, care se bazează pe principalele caracteristici ale bolii (tabelul)
(12, 13). Un scor de cel puțin 6 atestă probabilitatea existenței hepatitei
autoimune, dar un scor de cel puțin 7 certifică prezența hepatitei autoimune
(6).
Diagnosticul de hepatită
autoimună se confirmă prin datele din anamneză, rezultatele de laborator și
histologie. La ora actuală, sistemele de scor iau în considerare trei
caracteristici importante: hipergamaglobulinemia, prezența anticorpilor și
caracteristicile histologice, în absența hepatitei virale ca substrat (6, 10,
12). Totuși, având aceste trei variante la un pacient diagnosticat deja cu o
altă hepatopatie dintre care cel mai probabil hepatita virală B, nu putem
exclude coexistența hepatitei autoimune (12).
Este important să se ia în
considerare diagnosticul de hepatită autoimună la orice pacient care dezvoltă
hepatită acută sau insuficiență hepatică acută, urmărind modificările
coagulogramei, împreună cu recoltarea autoanticorpilor serici, electroforeza
proteinelor serice și imunoglobuline cantitative (6, 12, 15). Dacă este cazul,
biopsia transjugulară de urgență poate ajuta pentru a confirma suspiciunea
clinică de hepatită acută autoimună (6, 13).
Tratament
Instituirea rapidă a
tratamentului cu doze mari de corticosteroizi poate să oprească progresia bolii
la pacienții a căror hepatită autoimună în cele din urmă ar fi dezvoltat fie
insuficiență fulminantă, fie ciroză (15). Alți pacienți continuă să se
deterioreze, în ciuda tratamentului imunosupresor. Spitalizarea se impune
pentru toți pacienții cu semne de manifestare rapidă a bolii pentru inițierea
terapiei (16). Dacă apar recidive sub tratamentul cu azatioprină sau reacții
adverse importante la glucoterapie, se recomandă administrarea terapiei
alternative cu ciclosporină (inhibă funcția limfocitelor T), tacrolimus,
6-mercaptopurină și ciclofosfamidă (15, 16).
Micofenolatul mofetil este o
variantă terapeutică mai recentă, fără nefro- și neurotoxicitatea
imunofilinelor (ciclosporina, tacrolimus) (17, 18). Pe termen lung, se
consideră că cea mai eficientă schemă de tratament este administrarea de 10
mg/zi prednison cu 50 mg/zi azatioprină (18, 19).
|
Scorul IAHG pentru hepatita autoimună
|
Parametru |
Discriminator |
Scor |
|
ANA sau SMA+ |
> 1:40 |
+1 |
|
ANA sau SMA+ |
> 1:80 |
+2 |
|
Sau LKM+ |
> 1:40 |
+2 |
|
Sau SLA/LP+ |
Orice titru |
+2 |
|
IgG sau gammaglobuline |
> limita superioară normală
> 1,1 din limita superioară normală |
+1
+2 |
|
Histologie hepatică (dovadă de hepatită) |
Compatibilă cu HA
Tipică pentru HA
Atipică |
+1
+2
0 |
|
Absența hepatitei virale |
Nu
Da |
0
+2 | |
