Newsflash
Ars Medici

Genomica funcţională şi lumea „-omică“

de Prof. dr. Mircea COVIC - feb. 21 2012
Genomica funcţională şi lumea „-omică“
   După descifrarea structurii genomului uman a urmat „faza de exploatare“ a datelor obţinute – un proces complex, dificil şi de durată. Obiectivul principal al acestei etape de „adnotare“ este determinarea semnificaţiei şi rolului diferitelor categorii de elemente structurale din genom. A început astfel epoca genomicii func­ţionale, care studiază funcţiile ADN genomic, precum şi funcţiile produselor sale, moleculele de ARN transcrise şi proteinele, care constituie în ansamblul lor transcriptomul şi proteomul*. Misiunea genomicii func­ţionale este mult mai dificilă, deoarece, spre deosebire de genomica structurală („statică“), genomica funcţională este „dinamică“; ea studiază „elemente“ (ARN, proteine, metaboliţi) ce se modifică „în timp“ (în diferite etape ale dezvoltării organismului) şi „în spaţiu“ (în diferite tipuri de celule, ţesuturi, organe) şi interacţionează unele cu altele.
   În esenţă, genomica funcţională urmăreşte elucidarea relaţiei dintre genomul şi fenotipul organismului, în stare de sănătate şi boală. Pentru medicina genomică, această abordare este deosebit de importantă întrucât modificările expresiei genelor, transcriptelor ARN şi proteinelor într-o anumită boală vor permite înţelegerea aprofundată a patogeniei sale, precum şi dezvoltarea unor noi mijloace terapeutice care vor fi nu numai „ţintite“ pe un anumit proces sau cale patogenică, dar şi „individualizate“, adaptate la profilul personal de expresie genomică. Primele beneficii au început să apară în studiul unor forme de cancer, cum este, de exemplu, cancerul de sân.
   Nivelul primar de abordare a genomicii funcţionale este reprezentat de studiul funcţiilor ADN genomic, în special al genelor şi elementelor transcrise. Să ne reamintim că, potrivit dogmei centrale a biologiei moleculare (ADN –> ARNm –> proteină), gena este un segment liniar de ADN ce deţine informaţia codificată pentru realizarea unei funcţii, cel mai adesea pentru sinteza unei/unor proteine; în nucleul celulei, această informaţie este mai întâi copiată (transcripţie) într-o moleculă de ARN mesager, care este apoi transportată în citoplasmă, la ribozomi, unde este decodificată (translaţie) într-o anumită succesiune de aminoacizi ce formează un polipeptid, o proteină. Aceste procese sunt reglate la mai multe niveluri, pentru ca sinteza de proteine să se realizeze într-un anumit moment, într-o anumită celulă şi cu o anumită intensitate; reglajul genic este poate mai important decât informaţia deţinută de genă. Obiectivul global al genomicii funcţionale (şi în special al Proiectului ENCODEENCyclopedia of DNA elements“) este catalogarea şi înţelegerea tuturor elementelor funcţionale ale genomului uman (gene şi secvenţe non-genice). Înainte de a încerca succinta lor prezentare, aş dori însă să subliniez că elucidarea integrală a structurii, funcţiei şi reglării genelor este mai importantă decât un „exerciţiu academic“, deoarece furnizează mijloace şi căi pentru o abordare mai bună a diagnosticului, prognosticului, terapiei şi profilaxiei bolilor umane. Înţelegerea genomicii este premisa necesară pentru înţelegerea unor noi direcţii majore de progres ale medicinii actuale!
   Primele rezultate obţinute în genomica funcţională par să bulverseze cunoştinţele noastre anterioare. Astfel, descoperirea unor gene intricate (gene incluse în alte gene) sau suprapunerea unor gene ARN cu gene ce codifică proteine ş.a. – impun o reevaluare a definiţiei tradiţionale a genei ca „unitate a eredităţii“ care determină „un anumit fenotip/o funcţie”. Se trece de la un model „liniar“ la unul „modular“, în care gena – ca segment de ADN bicatenar – este o asociere de mai multe secvenţe (module), potenţial suprapuse, ce pot fi transcrise de pe una sau de pe cealaltă catenă a ADN, codificând mai multe produse finale funcţionale, proteine şi/sau ARN. Astfel se explică de ce genomul uman, având doar circa 21.000 de gene ce codifică proteine (mai puţine decât la alte specii), poate produce un număr mult mai mare şi mai variat de produse funcţionale.
   La fel de surprinzătoare a fost identificarea unei mari diversităţi a secvenţelor şi a meca­nismelor multiple de reglare a expresiei genei, ce implică multiple şi variate interacţiuni între ADN genic sau ARN me­sager şi proteine sau molecule de ARN reglatoare. Ele for­mează reţele de control com­­plexe, înrudite cu interac­ţiunile dintre circuitele unui computer. În acest context se include rolul reglator, divers şi omniprezent, al moleculelor de ARN neco­dant (ARNnc). Unele mo­le­cule ARNnc sunt „scur­te/mici“ (20–100 de nucleotide), fiind repre­zentate mai ales de microARN (ARNmi)şi ARNmic interferent (ARNsi), care se fixează complementar pe molecule de ARN mesager şi reprimă translaţia lor. Alte molecule de ARNnc sunt „lungi/ mari” (peste 200 de nucleotide), de ex ARNlinc (de la „long intergenic ncRNA“), care reglează expresia ADN genic. ARNnc lung reprezintă inter­faţa dintre proteinele reglatoare (care sunt identice în celule diferite şi chiar la specii diferite) şi ADN genomic din anumite regiuni; aşa cum „controlorii traficului aerian“ organizează avioanele în aer, aterizarea şi decolarea lor, ARNnc lung determină intrarea sau ieşirea din funcţie a anumitor gene pe care le recunoaşte specific. Viziunea genomului în care informaţia şi programul genetic sunt centrate pe proteine pare greşită; majo­ritatea informaţiei genetice este încorporată în ARN necodant şi dogma centrală a geneticii „pare imperfectă“. A sosit, probabil, timpul să vedem genomul uman mai mult ca o „maşină de ARN“ decât ca o „maşină de proteine“. În plus, cercetări recente au evidenţiat variaţii importante între ARNnc la persoane diferi­te, sugerând ipoteza că deşi avem acelaşi set de gene, reglarea lor se poate face diferit de la un individ la altul.
   Numeroase studii realizate în ultimii ani au demonstrat implicarea moleculelor mici de ARN necodant în cancer, boli neurodegenerative sau boli produse prin dereglarea mecanismelor imune. Expresia anormală a ARN necodant va produce boală prin dereglarea funcţiei genelor (normale!) pe care le reglează. Aceste dereglări ar putea fi reversibile şi corectate folosind molecule sintetice de ARNsi, special proiectate; astfel de opţiuni terapeutice sunt testate în prezent prin studii/trialuri clinice avansate.
   Genomica funcţională nu se limitează însă la studiul funcţiilor ADN genomic, gene ce codifică proteine sau gene ARN, precum şi ADN non-genic; ea studiază rolul diferitelor elemente structurale ale genomului la nivel de transcriptom şi proteom. Transcriptomul reprezintă setul de transcripte, molecule de ARN codante sau necodante, produse într-o celulă / ţesut / organ într-un anumit moment al vieţii; el reflectă genele care sunt exprimate în acel moment şi, de obicei, este variabil. Transcriptomica studiază, cu diferite metode (microreţele de expresie a ADN; secvenţierea ARN etc.), profilul expresiei genice într-o anumită populaţie celulară. Aplicaţiile ştiinţifice şi medicale sunt tot mai numeroase. Astfel, studiul transcriptomului în celulele stem va permite înţelegerea proceselor de diferenţiere celulară, iar analiza transcriptomului diferitelor tipuri de tumori va elucida procesul complex de carcinogeneză şi va duce la identificarea unor noi ţinte terapeutice. Transcriptomul este precursorul proteomului (ansamblul de proteine structurale şi funcţionale produse într-o celulă, ţesut, organ). Proteomica studiază funcţia acestor structuri pe baza expresiei globale a proteinelor pe care le sintetizează într-un anumit moment (folosind electroforeza bidimensională, cromatografia, spectro­fotometria de masă). Proteomica este mai complicată decât genomica deoarece, spre deosebire de genom, care este relativ „constant“, proteomul este dinamic, variază spaţial şi temporal, precum şi în anumite condiţii de mediu. Proteomica va permite cu certitudine înţelegerea mai profundă a modului cum funcţionează orga­nismul uman, iar aplicaţiile medicale pot fi numeroase. Să ne reamintim de utilizarea unor biomarkeri proteici în diagnosticul bolilor sau „proiectarea” unor medicamente. Prin identificarea proteinelor asociate cu o boală, folosind softuri speciale, se poate stabili computerizat structura 3D a acestor proteine, identificând situsurile active; pe această bază se pot concepe noi medicamente care inactivează proteinele implicate în boală.
   Între proteinele care formează proteomul sau între proteom şi alte molecule (de exemplu, ADN) se produc interacţiuni complexe. Astfel, mai multe proteine diferite formează complexe proteice („maşini moleculare“) ce îndeplinesc o anumită funcţie (spre exemplu, replicarea ADN). Alte proteine interacţionează formând reţele funcţionale. De pildă, semnalele extracelulare sunt transmise în interiorul celulei prin interacţiunea unor proteine de semnalizare, care joacă un rol important în diferite procese fiziologice şi patologice. Reţeaua interacţiunilor proteine–proteine formează interactomul, iar studiul ei se numeşte interactomică.
   Sub acţiunea proteinelor/enzimelor din celule, ţesuturi, organe rezultă un ansamblu caracteristic de produse intermediare sau metaboliţi numit metabolom. Studiul tuturor metaboliţilor ce iau parte la un proces biologic se numeşte metabolomică. În final, vom preciza că studiul tuturor fenotipurilor exprimate de o celulă, ţesut, organ, organism („fenom“) se numeşte fenomică şi că lumea „-omică“ este mai mare (epigenomică, farmacogenomică etc.); dar despre aceste probleme vom discuta în alte articole.
   Lumea „-omică“ este organizată ierarhic, pe baza relaţiilor dintre diferite componente: genomică → transcriptomică → proteomică → interactomică → metabolomică → fenomică. Ele formează reţele funcţionale şi reglatorii la toate nivelurile de organizare: molecule, celule, ţesuturi, organe, organism. Din această perspectivă (numită biologia sistemelor sau reţelelor), dezvoltarea şi fiziologia organismului sunt văzute ca procese (interacţiuni) dinamice ale unor reţele de componente complexe care operează diferit în spaţiu şi timp, precum şi de la o persoană la alta, fiind unice. Boala este considerată o perturbare a unui sistem (reţea) normal(ă) şi nu o disfuncţie a unui/unor module componente. Înţelegerea, depistarea/diagnosticul şi tratamentul bolilor se vor axa pe identificarea şi manipularea reţelelor perturbate global şi nu a componentelor afectate. Paradigma „medicinii sistemice sau a reţelelor“ este „să gândim global, dar să acţionăm local“, folosind o combinaţie optimă ce va ţinti nodurile acestor reţele; probabil că aceasta va fi soluţia eficace în terapia anticanceroasă.
   Astăzi, tehnologiile „-omice“ sunt instrumente izolate, care au produs încă relativ puţine informaţii. Foarte probabil, în viitor, aceste tehnologii se vor aplica împreună (aşa cum telefoanele inteligente încorporează informaţiile oferite de telefon, cameră, mp3 player, TV şi GPS) pentru a înţelege aprofundat factorii de risc, manifestările bolii, precum şi tratamentul ei pe baza profilurilor individuale genomic–transcripto­mic–proteomic–metabolomic–fenomic. În plus, alcătuirea şi disfuncţiile reţelelor vor fi diferite la persoane diferite; astfel, medicina sistemică integrativă facilitează tranziţia la medicina personalizată.
 

Notă autor:

*Sufixul „-om“, folosit în biologia moleculară (de exemplu, genom, transcriptom, proteom) se referă la totalitatea constituenţilor de un anumit fel, iar sufixul „-omică“ la un domeniu de studiu al unui anumit grup de constituenţi/elemente.

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe