Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Genomica bolii coronariene – o mare speranţă pentru descifrarea mecanismelor patogenice ale bolii

Viața Medicală
Prof. dr. Mircea COVIC vineri, 13 iulie 2012

Boala coronariană şi manifestările sale reprezintă, în lume, principala cauză de morbiditate şi deces. Pe lângă factorii de risc „tradiţionali“ dobândiţi, evitabili şi modificabili, se consideră că jumătate din riscul bolii coronariene ţine de predispoziţia genetică. Cercetările care au început să elucideze „misterul genetic“ al patogeniei acestei boli, cu implicaţii în abordarea sa terapeutică, sunt discutate de dl prof. dr. Mircea Covic, la rubrica Medicina genomică.

 

   Boala coronariană (BC) şi manifestările ei, inclusiv infarctul miocardic (IM) sunt principala cauză de morbiditate şi deces în întreaga lume. Aceste afecţiuni rezultă prin stenoza sau ocluzia arterelor coronare, care reduc sau blochează fluxul sanguin, prin arterele afectate, spre miocard, producând ischemie sau necroză.
   Cauza principală care determină îngustarea unei artere coronare este placa aterosclerotică iar ocluzia coronariană se produce prin formarea unui trombus pe ruptura plăcii. Ipotezele care explică iniţierea, progresia şi ruptura plăcii aterosclerotice coronariene au următoarele puncte-cheie şi etape (6): • disfuncţia endotelială • acumularea de lipoproteine (în special LDL-colesterol) în „intima“ subendotelială • răspunsul imun şi inflamator al arterei (infiltrarea peretelui vascular cu monocite şi limfocite) • transformarea monocitelor în macrofage, care fixează lipoproteinele şi formează „celule spumoase“, o caracteristică majoră a aterosclerozei precoce • formarea unui miez necrotic de resturi celulare şi colesterol • migrarea şi proliferarea celulelor musculare netede vasculare, care produc un înveliş fibros în jurul miezului necrotic. Se formează astfel „placa aterosclerotică“, care creşte treptat spre lumen şi produce stenoza coronarei; uneori, peretele luminal al plăcii se subţiază şi se rupe, determinând activarea plachetară şi formarea unui trombus, ce blochează fluxul sanguin şi produce infarctul miocardic (IM). A devenit o certitudine că ateroscleroza (ATS) este o afecţiune inflamatorie progresivă care stă la baza BC (9). Descifrarea factorilor, căilor şi mecanismelor moleculare ale aterosclerozei reprezintă deci soluţia prevenţiei BC şi baza intervenţiilor terapeutice.
   Studiile epidemiologice prospective „clasice“ (Framingham, 1960; Helsinki, 1970, ş.a.) au evidenţiat o serie de factori de risc „tradiţionali“ pentru dezvoltarea BC (6, 7, 10). Unii dintre aceştia – concentraţia lipidelor plasmatice (în special hipercolesterolemia), hipertensiunea arterială (mai ales creşterea TA sistolice), fumatul, hiperglicemia (în principal urmare a diabetului zaharat), obezitatea, sedentarismul, stresul ş.a. – sunt factori de risc dobândiţi în cursul vieţii, pot fi evitaţi şi sunt modificabili. Alţi factori de risc – vârsta (60–65 de ani) şi sexul (bărbaţii dezvoltă BC la circa 60 de ani, cu zece ani mai devreme decât femeile) sau istoricul familial sunt factori ficşi, ireversibili. Deşi s-a stabilit că istoricul familial este un factor de risc independent pentru BC şi în special pentru IM prematur (< 50 de ani la bărbaţi şi < 60 de ani la femei), el nu a fost inclus în algoritmii de predicţie a riscului cardiovascular (de exemplu, în scorul de risc Framingham). Totuşi, concluzia acestor studii a fost că etiologia BC este complexă, multifactorială, implicând combinaţii particulare între factori genetici multipli (poligenie) – care determină o predispoziţie genetică la boală – şi numeroşi factori de mediu.
   Studiile familiilor şi gemenilor cu BC şi IM au stabilit că aceste afecţiuni au o componentă genetică semnificativă: cota de participare a eredităţii (heritabilitatea) în etiologia BC a fost evaluată între 40% şi 60%, dar tinde să scadă cu vârsta (6, 10); astfel, în IM prematur, heritabilitatea este 63%. Studiul descendenţilor Framingham („Framingham offspring study“)arată că persoanele care au un părinte cu IM prematur prezintă un risc dublu de boală coronariană comparativ cu indivizii fără istoric familial. O parte din heritabilitatatea riscului de IM este independentă de alţi factori de risc, care, la rândul lor, au o componentă ereditară importantă. În prezent, părerea generală este că jumătate din riscul de BC este reprezentat de predispoziţia genetică (5), dar mecanismele sale sunt neclare şi identificarea genelor de risc – dificilă.
   Primele încercări de a rezolva „misterul“ geneticii BC s-au bazat pe studiul bolilor monogenice (mendeliene) ale metabolismului lipidelor. Prototipul acestor studii este hipercolesterolemia familială (HF) – o boală genetică caracterizată prin creşterea LDL-colesterolului (LDL-C), care se depune în vase şi alte ţesuturi; HF se transmite autozomal-dominant, heterozigoţii (An) fiind mai numeroşi (prevalenţa de 1:500) dar moderat afectaţi comparativ cu homozigoţii (AA), foarte rari (1 la un milion) dar cu forme grave şi precoce de ATS. Analiza fibroblaştilor de la bolnavii cu HF a evidenţiat un defect de fixare a LDL-C şi a dus la identificarea receptorilor pentru LDL (v. figura). Mutaţiile cu pierderea funcţiei genei LDLR (ce codifică receptorii de LDL) explică transmiterea dominantă a bolii în familii şi efectul dependent de dozajul genic (homozigoţii AA fiind mai grav afectaţi decât heterozigoţii An).
   Ulterior, studiul genetic al unor familii cu hipercolesterolemie familială a dus la descoperirea altor mutaţii dominante cauzale în genele: APOB (codifică apolipoproteina B-100, componentă a particulelor de LDL-C)1 şi PCSK9 (codifică proprotein-convertaza subtilin/kexină tipul 9) (v. figura); aceste mutaţii reduc fixarea LDL-C la receptori (4). A fost identificată şi o formă de hipercolesterolemie recesivă produsă de mutaţii în gena LDLRAP1 (codifică proteina 1 adaptor al receptorului LDL)2. Toate aceste mutaţii au confirmat şi dezvoltat calea moleculară pentru fixarea şi degradarea LDL-C în celule, descoperită de Brown şi Goldstein (Premiul Nobel, 1985), care elucidează mecanismele hipercolestero­lemiei. Autorii au meritul de a fi introdus trei concepte fundamentale pentru biologia celulară: endocitoza mediată de receptori, reciclarea receptorilor şi reglarea feedback a sintezei receptorilor. Ultimul concept stă la baza mecanismului prin care statinele scad selectiv nivelul LDL-C plasmatic, reducând riscul de IM, prin creşterea sintezei receptorilor LDL (statinele inhibă HMG-CoA reductaza ce acţionează în primele etape ale sintezei colesterolului; scăderea nivelului colesterolului în hepatocite va creşte transcripţia genei LDLR; v. figura). În felul acesta, geneticienii au adus o nouă contribuţie valoroasă la înţelegerea patogeniei BC. De menţionat că studiile lipoproteinelor plasmatice au demonstrat că prin creşterea HDL-colesterolului (HDL-C) scade riscul cardiovascular. Trialuri clinice cu agenţi care cresc HDL-C şi au efecte antiaterosclerotice şi antiinflamatoare sunt în curs de desfăşurare (6).
   O altă abordare „pregenomică“ pentru identificarea genelor implicate în producerea susceptibilităţii la formele multifactoriale de BC se bazează pe studiile de înlănţuire şi de asociere genică, care au ca scop stabilirea unei asocieri semnificative a unei anumite regiuni cromozomiale (numită generic locus) sau a unei variante alelice a unei gene cu BC. Analizele de înlănţuire genică s-au efectuat pe familii de bolnavi cu BC/IM prematur, pe baza prezumţiei că bolnavii vor avea mai frecvent în comun o anumită variantă genetică comparativ cu persoanele sănătoase din aceeaşi familie (3). Studiile câtorva sute de familii cu IM prematur au stabilit că gena LRP6 (LDL receptor-related protein 6) ar putea fi un candidat credibil pentru o formă rară de IM transmis autozomal dominant3, iar variante ale genelor ALOAX5AP (ce codifică proteina activatoare a 5-lipooxigenazei, implicată în producerea de leukotriene) şi LTA4H (ce codifică hidroxilaza leukotrienei 4) se asociază cu un risc crescut de IM; în plus, aceste observaţii sugerează că activitatea leukotrienelor, implicate în procesele inflamatorii, poate contribui la fiziopatologiei BC (7, 10).
   Studiile de asociere genetică se efectuează într-o populaţie şi compară incidenţa unor anumite variante alelice ale unor gene candidat (implicate în căi metabolice sau factori de risc cunoscuţi pentru BC) la bolnavi, cu incidenţa lor la un grup control. Majoritatea datelor furnizate de studiile „caz-control“ (de exemplu, implicarea genelor pentru conexină, trombospondină etc.) nu au fost confirmate prin studii replicative (explicaţii tehnice, statistice, etnice ş.a.) (7, 10). O singură excepţie o constituie gena ABO (ce codifică o glicozil-transferază implicată în sinteza antigenelor de grup sanguin), care contribuie semnificativ la riscul de IM; alelele dominante „A“ şi „B“, comparativ cu „0“, au fost asociate cu tromboembolismul şi cu IM (dar nu şi cu angina pectorală) încă de acum 50 de ani. Alela recesivă „0“ este lipsită de activitate enzimatică şi studii recente au evidenţiat asocierea sa cu reducerea concentraţiei plasmatice a unor factori ai coagulării (factorul VIII şi factorul von Willebrand), sugerând că asocierea genei ABO cu IM reflectă cel puţin un rol parţial în modularea trombozei în ATS (7). În contrast cu analizele de asociere pentru BC, studiile genelor candidat implicate în metabolismul lipoproteinelor au avut mai mult succes, demonstrând asocieri semnificative cu BC şi IM a unor variante ale genei LPA, ce codifică lipoproteina(a) şi a genelor ce codifică apolipoproteinele E şi A5.
   În concluzie, înainte de finalizarea Proiectului Genomul Uman (2001), studiile de identificare a genelor responsabile pentru heritabilitatea BC şi IM au permis descoperirea unor variante genetice rare, la puţini indivizi, care au început să elucideze „misterul genetic“ al patogeniei BC, permiţând noi abordări terapeutice eficiente (de exemplu, introducerea terapiei cu statine). Cu toate acestea, complexitatea genetică a aterosclerozei nu a fost intuită.
   „Explozia“ cunoştinţelor în domeniul geneticii/genomicii BC s-a produs însă în ultimii cinci ani, datorită progreselor înregistrate în secvenţierea genomului uman şi identificarea unui număr foarte mare de polimorfisme ADN, în special SNP („polimorfismul unui singur nucleotid“). Aşa cum am discutat în articolul anterior (3), în 2005 au început studiile de asociere utilizând întregul genom (în engleză „genome wide association studies“ – GWAS); aceste studii de tip „caz-control“ permit determinarea unor „variante comune (prezente la > 5% din populaţie) – asociate cu boli comune“, folosind genotiparea concomitentă (pe microreţele ADN) a sute de mii de markeri SNPs (distribuiţi în tot genomul), la zeci de mii de indivizi dintr-o populaţie. Markerii SNPs index asociaţi semnificativ statistic cu boala definesc o regiune cromozomială în care se află varianta unei gene de susceptibilitate la boală. Identificarea genei cauzale şi determinarea funcţiei şi mecanismului prin care această genă participă la realizarea bolii necesită, evident, alte studii.
   Aplicarea studiilor de asociere la nivelul întregului genom în bolile cardiovasculare şi în special la BC a fost un succes, determinând progrese remarcabile în analiza factorilor de risc „tradiţionali“, dar şi a unor factori noi, în înţelegerea mecanismelor patogenice şi în aplicarea cunoştinţelor la îmbunătăţirea tratamentului (inclusiv pe baza genotipului individual). Menţionăm că studiile de farmacogenomică au identificat variante genetice ce influenţează răspunsul individual la unele medicamente folosite frecvent în terapia bolilor cardiovasculare: warfarină, clopidogrel, statine, beta-blocante, vasodilatatoare ş.a., despre care am discutat într-un articol anterior (2).
   În perioada 2007–2011 s-au efectuat 15 studii GWA şi au fost publicate (în 2011) două meta-analize4 care au vizat: • BC (confirmată angiografic) şi IM • IM prematur (< 50 de ani la bărbaţi şi < 60 de ani la femei) • factorii de risc majori modificabili (dislipidemii, HTA, DZ tip 2) şi obezitatea • BC „subclinică/presimp­tomatică“ (ce precede cu câţiva ani debutul simptomelor), definită prin markeri biochimici (fibrinogen, proteina C reactivă, molecula de adeziune intercelulară 1, homocisteina plasmatică) sau măsurători imagistice (îngroşarea intimei şi mediei carotidei, plăcile carotidiene).
   Studiile GWA au identificat circa 30 de regiuni cromozomiale (loci) asociate semnificativ cu BC şi IM. Unele dintre acestea conţin gene cunoscute a fi implicate în metabolismul lipidelor şi procesele inflamatorii care conferă risc la BC – cum ar fi genele LDLR, PCSK9, LPA, APOA1, APOB – confirmând importanţa LDL-colesterolului în ATS. Alte regiuni genomice conţin secvenţe reglatoare şi/sau „gene-candidat noi“ (ADAMTS7, LIPA, CELSR1 ş.a.), al căror rol în ATS nu este cunoscut încă (6, 7, 10). GWAS identifică gene „scoase din context“, fără informaţii despre funcţia lor, informaţii ce pot fi dobândite numai prin alte studii pe modele celulare sau animale. De exemplu, un locus (1p13) – din regiunea 13 a braţului scurt al cromozomului 1 – cu efect puternic asupra IM şi LDL-C, conţine trei gene (CELSR2, PSRC1 şi SORT1) despre care nu se ştia anterior că participă la metabolismul lipidelor (7). Studii funcţionale ample pe culturi de ţesuturi umane şi pe şoarece au stabilit că gena SORT1 codifică o proteină – sortilina – implicată în secreţia hepatică de VLDL, care, prin lipoliză extrahepatică, formează LDL. O variantă comună a unui situs de reglare a genei a SORT1 creşte transcripţia şi producţia de sortilină, scăzând astfel secreţia de VLDL, nivelul plasmatic al LDL-C şi riscul de IM. Această nouă cale de reglare a metabolismului lipoproteinelor va avea foarte probabil consecinţe terapeutice benefice.
   Cel mai puternic locus asociat cu BC şi IM prematur se află în regiunea 9p21, care, surprinzător, nu conţine gene care să fi fost asociate anterior cu BC sau cu factorii de risc la BC (7, 10). Cercetătorii au încercat să elucideze mecanismul prin care această regiune genomică poate contribui la ATS. Astfel, a fost identificată o secvenţă ce codifică o moleculă de ARN lung, numită ANRIL (de la „antisense noncoding RNA in the  INK4 locus“)5 ce controlează expresia genelor CDKN2A/2B şi ARF în endoteliul vascular6, gene implicate în reglarea ciclului celular. Un alt studiu a identificat – în aceeaşi regiune – un element reglator (activator sau „enhancer“) al expresiei genei IFNA21, care codifică interferonul gama în celulele endoteliale, implicată în căile inflamatorii ale ATS. Rolul regiunii 9p21 în BC şi IM rămâne încă neelucidat.
   Despre genomica ATS şi implicit a BC ar mai fi de subliniat două aspecte:
   • Studiile GWA asupra aterosclerozei precoce, evaluată ultrasonografic prin măsurarea grosimii intimă-medie a carotidei şi plăcilor carotidiene au evidenţiat câţiva loci asociaţi cu aceste fenomene; dar numai o singură genă (EDNRA, ce codifică receptorul endotelină tip A) este asociată şi cu BC, precum şi cu HTA. Ceilalţi loci, neasociaţi şi cu BC, sunt probabil specifici tipului de arteră (arcul aortic, carotidele) sau stadiului precoce al bolii (6).
   • BC afectează bărbaţii la o vârstă mai tânără decât femeile, fapt ce sugerează rolul posibil al unor variante genetice localizate pe cromozomul Y. Acest fapt a fost confirmat recent de cercetătorii britanici, care au identificat pe cromozomul Y un haplogrup I, ce produce – la persoanele care îl posedă – un risc de BC cu 50% mai mare comparativ cu bărbaţii care au alte haplotipuri; acest risc este independent de factorii de risc tradiţionali şi socioeconomici. Analiza expresiei genelor arată că indivizii cu haplogrupul I au o dereglare a sistemului imun, afectând în egală măsură autoimunitatea şi inflamaţia. Se poate presupune că predispoziţia crescută a bărbaţilor la BC depinde de… moştenirea pe linie paternă (1).
   Alte studii de asociere la nivelul întregului genom au vizat factorii de risc ai BC şi în special lipidele plasmatice7. Cel mai amplu studiu realizat de Global Lipids Genetic Consortium – GLGC (2010) a fost un screening genomic, la peste 100.000 de persoane de origine europeană, pentru a identifica variante comune asociate cu cel puţin una din lipidele plasmatice: colesterol total (CT), LDL-colesterol (LDL-C), HDL-colesterol (HDL-C) şi trigliceride (TG). Prin acest studiu (12), s-au identificat 95 de loci (din care 58 noi!) asociaţi semnificativ cu lipoproteinele plasmatice. Mulţi dintre aceştia se află în/lângă gene ce codifică reglatori lipidici cunoscuţi (de exemplu, LDLR, PCSK9, APOB, APOE, CETP, HMGR ş.a.), dar şi loci noi, validaţi prin studii funcţionale. Este important de subliniat că unii dintre aceşti loci conţin variante comune cu efecte mici în BC, dar şi mutaţii rare, cu efecte mari, care produc bolile lipidice mendeliene.
   Studiile GWA au permis înţelegerea mai profundă a căilor metabolismului lipoproteinelor şi identificarea unor noi oportunităţi terapeutice pentru BC. Un exemplu edificator îl constituie identificarea (la circa 3% din persoane sănătoase de origine africană) unei variante în gena PCSK9 (o alelă nulă, mutaţie cu pierdere de funcţie8), care, în stare heterozigotă (Na), este asociată cu scăderea nivelului LDL-C (cu circa 30%) şi a riscului de BC şi IM (cu circa 90%!) (11); s-au găsit şi persoane homozigote (aa, cu ambele gene mutante) care sunt sănătoase (!) şi care (prin creşterea numărului LDL-R) au un nivel de colesterol (14–16 g/dl) mai mic decât cel obţinut cu statine. Pe această bază s-a creat un anticorp monoclonal ce blochează capacitatea proteinei PCSK9 normale de a distruge LDL-R, scade nivelul LDL-C (rezultatele publicate în 2012, pe un trial de fază clinică 1, sunt excelente) (11). Probabil că, după statine, PCSK9 reprezintă „un nou capitol captivant“ în istoria colesterolului, dar nu şi ultimul: identificarea recentă a proteinei IDOL – care, la fel ca PCSK9, induce degradarea LDL-R (v. figura) va genera un nou tip de inhibitori ai colesterolului.
   Cu toate rezultatele deosebite în identificarea genelor implicate în căile patogenice ale ATS şi a ţintelor potenţiale pentru noi intervenţii terapeutice, studiile GWA actuale au limite şi nu sunt lipsite de critici, la care ne-am referit în articolul anterior (3). Genele de susceptibilitate la BC şi IM identificate până în prezent explică numai o parte din agregarea familială şi heritabilitatea bolii iar valoarea lor predictivă pentru riscul cardiovascular (chiar prin aplicarea unor „scoruri genotipice“), în ciuda entuziasmului iniţial, este modestă. Aşadar, avea dreptate un cardiolog care acum zece ani scria: „Vă sfătuiesc să mâncaţi mai puţine grăsimi sau, mai bine, să mâncaţi mai puţin; întâmplător, fumatul este rău şi nici sedentarismul nu este bun. Trebuie să beţi mai puţin de trei sticle de bere pe zi sau cel puţin să schimbaţi berea cu vinul roşu. Nu uitaţi să vă luaţi medicaţia antihipertensivă. Acestea sunt sfaturile pe care le dau obişnuit pacienţilor mei şi mă întreb de ce avem nevoie de teste genetice?“ (5).
   Pentru a depăşi aceste limite, „al doilea val“ al studiilor GWA abordează variantele rare (sub 1%) dar cu efecte mari, alte variante structurale în afară de SNPs (de exemplu, CNV – copy number variations – şi indels – insertions/dele­tions), utilizarea secvenţierii integrale a genomului, analiza unor fenotipuri intermediare şi a efectelor funcţionale ale genelor, precum şi studiul interacţiunilor dintre gene („epistazie“) şi între factorii genetici şi cei de mediu. Acest ultim aspect poate fi demonstrat de cercetările recente privind efectele fosfolipidelor oxidate asupra endoteliului vascular (6). Studiile GWA la om şi cercetările experimentale la şoarece au evidenţiat asocierea puternică a oxidului de trimetilamină (TMAO) cu ateroscleroza. TMAO rezultă prin oxidarea enzimatică a trimetilaminei (TMA), un gaz produs în intestin prin acţiunea bacteriilor intestinale asupra colinei; TMAO contribuie la formarea „celulelor spumoase“ (macrofage pline cu colesterol) în peretele vascular. Nivelul TMAO şi acţiunea sa aterosclerotică depind de factori multipli: dietă, variaţii în compoziţia florei intestinale şi variaţii în expresia enzimei flavin-monooxigenază, care transformă TMA în TMAO (6).
   Studiile GWA au arătat că mai avem multe de învăţat despre căile şi mecanismele care stau la baza ATS şi BC; multe dintre regiunile cromozomiale (locii) şi genele asociate puternic cu aceste afecţiuni nu par a fi conectate cu căi patogenice cunoscute. Cert este că abordarea genomică a BC este o mare speranţă pentru descifrarea mecanismelor sale patogenice şi, pe această bază, pentru identificare unor noi ţinte terapeutice.
 
1Defectele familiale în apolipoproteina B-100 au o prevalenţă de 1:1.000 indivizi.
2Gena LDLRAP1 mai este numită şi ARH de la „autosomal recesive hypercolesterolemia“.
3O altă genă, MEF2A, implicată iniţial în IM autozomal dominant, nu a fost validată de studii ulterioare.
4CARDIoGRAM„the Coronary ARtery DIsease Genome Wide Replication And Meta-analysis“ – studiu de tip „caz-control“ pe > 150.000 de subiecţi de origine europeană – şi Coronary Artery Disease (CAD) Genetic Consortium.
5Simbolul oficial este în prezent CDKN2B-AS1.
6Regiunea 9p21 a fost asociată şi cu alte fenotipuri vasculare patologice (anevrisme de aortă sau artere intracraniene, boală arterială periferică), sugerând că variaţii ale ADN din această regiune interferează dezvoltarea ţesutului vascular (3).
7Studiile GWA în HTA şi DZ tip 2, alţi doi factori majori de risc, au dus, de asemenea, la descoperirea unor loci de susceptibilitate la BC.
8Gena PSCK9 codifică o proteină care împiedică reciclarea LDL-R şi produce distrugerea lor în hepatocite (v. figura). Mutaţiile genei PCSK9 cu câştig de funcţie produc o formă de hipercolesterolemie familială.
 
Bibliografie


1. Charchar FJ, Bloomer LD, Barnes TA, Cowley MJ, Nelson CP, Wang Y, Denniff M, Debiec R, Christofidou P, Nankervis S, Dominiczak AF, Bani-Mustafa A, Balmforth AJ, Hall AS, Erdmann J, Cambien F, Deloukas P, Hengstenberg C, Packard C, Schunkert H, Ouwehand WH, Ford I, Goodall AH, Jobling MA, Samani NJ, Tomaszewski M. Inheritance of coronary artery disease in men: an analysis of the role of the Y chromosome. Lancet. 2012 Mar 10;379(9819):915-22

2. Covic M. Farmacogenomica: o speranţă pentru terapia personalizată. Viaţa medicală. 2012 Apr 20;24(16)

3. Covic M. Genomica bolilor comune ale adultului. Viaţa Medicală. 2012 iunie 15;24(24)

4. Fahed AC, Nemer GM. Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutr Metab (Lond). 2011 Apr 22;8(1):23

5. Hoffmann MM, Renner W. Insight from genome-wide association studies into coronary heart disease. Pharmacogenomics. 2012 Mar;13(4):361-3

6. Lusis AJ. Genetics of atherosclerosis. Trends Genet. 2012 Jun;28(6):267-75

7. Musunuru K, Kathiresan S. Genetics of coronary artery disease. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2010 Sep 22;11:91-108

8. Nabel EG. Cardiovascular disease. N Engl J Med. 2003 Jul 3;349(1):60-72

9. Nabel EG, Braunwald E. A tale of coronary artery disease and myocardial infarction. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):54-63

10. O’Donnell CJ, Nabel EG. Genomics of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2011 Dec 1;365(22):2098-109

11. Young SG, Fong LG. Lowering plasma cholesterol by raising LDL receptors—revisited. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1154-5

12. ***Global Lipids Genetic Consortium. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature. 2010 Aug 5;466(7307):707-13

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC