Autentificare

Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta

Căutare:

Căutare:

Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

GENOMICA BOLII CANCEROASE (2)

Viața Medicală
Prof. dr. Mircea COVIC miercuri, 12 decembrie 2012

Conform studiilor efectuate, în aproape o treime din cancere există o predispoziţie genetică, evidenţiabilă prin anamneză familială şi/sau teste genetice. Sunt astfel posibile şi măsuri profilactice eficiente. Prof. dr. Mircea Covic discută despre cele trei tipuri de neoplasme cu predispoziţie genetică şi despre genele de susceptibilitate la aceste afecţiuni, în cadrul rubricii Medicina genomică.

Predispoziţia genetică la cancer – o soluţie valoroasă de profilaxie a bolii

 

   Studiile epidemiologice efectuate între anii 1940 şi 1950 au stabilit că boala canceroasă este produsă de numeroase şi variate cauze. Factorii de mediu sunt consideraţi principala cauză în dezvoltarea cancerelor; în aproximativ 75% din cazuri sunt implicate: dieta, substanţele cancerigene (de exemplu, fumul de ţigară, responsabil de 20% din toate cancerele), radiaţiile ionizante sau ultraviolete, infecţiile virale (de exemplu, virusurile papilloma sau hepatitice B şi C) sau bacteriene (de exemplu, Helicobacter pylori în cancerul gastric) etc. (1). Studiile epidemiologice au evidenţiat însă şi incidenţa familială crescută, precum şi riscul crescut la rudele de gradul I ale bolnavilor de cancer. Agregarea familială ar putea fi explicată de acţiunea unor factori comuni de mediu sau de apariţia întâmplătoare, la mai mulţi membri ai unei familii, a unei boli frecvente. Fără a exclude aceste ipoteze şi nici rolul major al factorilor de mediu, numeroase studii privind cancerele familiale au demonstrat că există o susceptibilitate ereditară / o predispoziţie genetică, cu un rol foarte important. Pentru existenţa unei predispoziţii genetice pledează şi concordanţa mai mare a bolii canceroase la gemenii monozigoţi (cu aceeaşi ereditate), comparativ cu gemenii dizigoţi sau cu fratria (cu eredităţi diferite). În aceste condiţii, în jurul anilor ’80, a început „bătălia“ pentru descoperirea genelor de susceptibilitate la cancer (în special în cancerele frecvente) care ar permite: • identificarea persoanelor sănătoase cu risc crescut de cancer, la care s-ar putea iniţia acţiuni profilactice • înţelegerea mai amplă a mecanismelor biologiei tumorale şi găsirea unor „ţinte“ potenţiale pentru tratament.
   Principala trăsătură care permite recunoaşterea clinică a existenţei unei predispoziţii genetice este istoricul familial pozitiv. Dar predispoziţia genetică la cancer poate îmbrăca un spectru larg, de la existenţa unor forme rare de cancere ereditare sau a unor forme mai frecvente de cancere familiale, până la forme comune de cancere cu predispoziţie genetică dar fără istoric familial sugestiv (v. tabelul). În mod paradoxal, ultima categorie de cancere, fără agregare familială evidentă, reprezintă forma cea mai frecventă de cancere cu predispoziţie genetică (1). Celor trei tipuri de predispoziţie genetică la cancer (definite prin anamneză familială) le corespund, în mare măsură, trei clase majore de gene de susceptibilitate la cancer (identificate prin diferite tehnici de analiză genetică): • mutaţii rare, cu penetranţă înaltă şi risc relativ mare • variante rare cauzatoare de boală, cu penetranţă medie şi risc moderat • variantecomune/frecvente de susceptibilitate, cu penetranţă redusă şi risc mic (2). Se estimează că genele de susceptibilitate la cancer determină aproximativ 30% din riscul total de cancer în populaţia generală (3).

Cancerele ereditare

   Se cunosc aproximativ 50 de sindroame cu transmitere ereditară mendeliană, care se asociază cu un risc mare de dezvoltare a unor forme specifice de cancer. Exemplele cele mai cunoscute sunt: cancerul de sân şi de ovar, polipoza adenomatoasă familială (FAP), cancerul colorectal non-polipozic ereditar (HNPCC), neurofibromatoza tip 1 şi tip 2, neoplaziile endocrine multiple (MEN1 şi MEN2), sindromul Li-Fraumeni, retinoblastomul familial etc. Majoritatea acestor boli sunt transmise autozomal dominant (risc de recurenţă de 50%), dar există şi sindroame cu transmitere recesivă (de exemplu, anemia Fanconi sau ataxia-telan­giec­tazia).
   Pentru unele tipuri de cancere (de exemplu, cancerul colorectal) s-au descris forme ereditare, cu debut în copilărie, dar şi forme sporadice, ce apar la adulţi. Pentru a explica diferenţele între aceste forme de neoplazie malignă, Knudson a propus (în 1971) ipoteza celor „două lovituri“ („two hits“) necesare pentru transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală, prin mutaţiile unei perechi de gene (N/N). În cazurile ereditare, prima mutaţie este moştenită şi prezentă de la naştere în toate celulele persoanei „susceptibile“, care este heterozigotă (N/a); posibilitatea apariţiei unei noi mutaţii care să inactiveze a doua alelă în cel puţin o celulă a organismului este crescută şi, ca urmare, „pierderea heterozigozităţii (N/a → a/a)1 poate apărea la o vârstă tânără, în una sau mai multe celule, explicând apariţia mai timpurie a tumorilor, deseori multicentrice. În cazurile sporadice, mutaţiile celor două gene se produc succesiv (N/N →  N/a → a/a), dar mai târziu în cursul vieţii individului respectiv.
   Analizele genetice efectuate în familiile bolnavilor cu cancere ereditare au permis identificarea a numeroase gene de susceptibilitate (v. tabelul). Acestea prezintă mutaţii rare (≤ 0,1% din populaţie), cu penetranţă2 înaltă şi risc relativ mare (≥ 10%, frecvent peste 50–80%). În prezent, se cunosc circa 100 de gene (în majoritate gene supresoare de tumori) care au mutaţii germinale cu penetranţă înaltă ce produc o predispoziţie genetică transmisă mendelian; ele explică mai puţin de 5% din toate cancerele cu predispoziţie genetică (3).
   Toate cancerele ereditare au un grad crescut de specificitate tisulară, iar manifestările fenotipice ale mutaţiilor cauzale prezintă o variabilitate substanţială privind vârsta de debut şi tipul de cancer ce predomină în cadrul unor familii (1). Important este însă faptul că, deseori, aceste sindroame de cancere ereditareasociază manifestări fenotipice non-neoplazice, care permit specialiştilor diagnosticul precoce şi profilaxia secundară a tumorilor. În acest context, vom sublinia că testarea genetică, pentru identificarea persoanelor sănătoase dar cu risc crescut de cancer din aceste familii, este posibilă şi benefică, făcând parte din managementul standard al acestui tip de neoplazii (în caseta alăturată reluăm un exemplu convingător, prezentat într-un articol anterior).
   Dintre cancerele ereditare, poate cel mai frecvent este cancerul de sân şi ovar ereditar (circa 10–15% din toate cancerele de sân), prezent la circa 1:500–1:1000 persoane din populaţia generală, care au mutaţii ale genelor supresoare de tumori BRCA1 şi BRCA2 („breast-cancer gene 1 and 2“) şi mai rar ale altor gene (v. tabelul). Riscul dezvoltării unui cancer de sân la femeile purtă­toare de mutaţii în genele BRCA1 şi BRCA2 este de 90% pe parcursul întregii vieţi şi de 60% până la vârsta de 50 de ani (penetranţă înaltă). Persoanele din familiile cu cazuri multiple de cancer de sân şi/sau ovar trebuie să beneficieze de consult şi teste genetice şi, în cazul identificării unor mutaţii germinale ale ge­ne­lor BRCA1 ori BRCA2, trebuie incluse în progra­me speciale de supraveghere şi profilaxie (1, 4).
   Aproape la fel de frecvent este şi cancerul colorectal non-polipozic ereditar (HNPCC) sau sindromul Lynch (1:1000 persoane), responsabil de 3–6% din cancerele de colon. Această afec­ţiune ereditară, cu transmitere autozomal domi­nată, se deosebeşte de cancerele de colon sporadice prin debutul mai precoce (vârsta medie fiind de 42 de ani), localizarea predominantă la hemicolonul drept, frecvenţa unor tumori multiple şi prognosticul mai bun (v. caseta). HNPCC este cauzat de mutaţii germinale ale genelor MMR (MLH1, MSH2, MSH6), care intervin în repararea erorilor de împerechere („mismatch repair“) ale nucleotidelor în cursul replicării ADN, ce pot fi evidenţiate prin teste genetice („testul de instabilitate a microsateliţilor“).
   O altă boală din aceeaşi categorie este poli­poza adenomatoasă familială (FAP), cu frec­venţă rară de 1:10.000 persoane (răspunzătoare de circa 1% din cancerele de colon), caracterizată prin dezvoltarea a sute sau mii de polipi adenomatoşi de-a lungul colonului şi rectului, care se transformă malign până la vârsta de 40 de ani. Depistarea precoce se poate face prin anamneză familială, prezenţa unor manifestări non-neoplazice: osteoamele mandibulare frecvente şi hipertrofia congenitală a epiteliului retinian (CHRPE – de la „congenital hypertrophy of the retinal pigment) şi, evident, prin testare genetică (mutaţii ale genei APC, cauzatoare de boală) (1, 4).

Cancerele familiale

   Genele de susceptibilitate identificate în cancerele ereditare de sân sau colorectale nu explică decât 20–40% din riscul familial crescut. O mare parte din susceptibilitatea la cancerele familiale (â10% dintre toate cancerele) – în special ginecologice şi digestive – este rezultatul unui model poligenic, în care moştenirea unor multiple variante cauzale rare (≤ 2%), cu penetranţă medie, fiecare cu un efect/risc individual moderat (2–5%), poate determina o mare parte din riscul populaţional (v. tabelul) (2). Spre deosebire de formele ereditare, care se asociază frecvent cu alte modificări fenotipice non-neoplazice, în cancerele familiale singura trăsătură care poate fi recunoscută este agregarea familială, ceea ce face şi mai importantă anamneza familială corectă.
   Studiul acestei forme de predispoziţie genetică (prin analize „caz-control“ de asociere a unor gene candidat cu markeri genetici anonimi de tip SNP3) este important atât pentru implicaţiile privind sănătatea publică, cât şi pentru posibilitatea identificării unor noi procese relevante pentru dezvoltarea cancerelor.
   Unele dintre mutaţiile identificate în cancerele familiale sunt localizate la nivelul aceloraşi gene implicate şi în formele ereditare de boală (de exemplu, mutaţia I1307K a genei APC). Cele mai multe mutaţii sunt însă localizate la nivelul unor gene noi (v. tabelul) şi de aceea relaţiile cauzale dintre aceşti loci şi patogeneza cancerelor respective nu sunt încă bine înţelese. Mai mult chiar, unele alele nou identificate nu sunt localizate în interiorul unor gene, ci în regiunile intergenice, iar mecanismul prin care cresc riscul de apariţie al cancerului rămâne şi mai obscur. Este interesant şi faptul că unele dintre alelele nou identificate par a fi răspunzătoare de creşterea riscului pentru cancer mai ales în anumite populaţii, cel mai probabil ca urmare a unui efect de fondator4 (1).

Cancerele cu predispoziţie genetică fără istoric familial

   Deşi considerate în cea mai mare parte rezultatul intervenţiei factorilor de mediu, majoritatea cancerelor sunt incluse în prezent în categoria bolilor multifactoriale, componenta genetică şi cea de mediu având ponderi variabile de la caz la caz.
   Studiile de asociere la scara întregului genom (genome-wide association studies – GWAS)5 au condus în ultimii ani la identificarea a peste 150 de regiuni cromozomiale / loci de susceptibilitate, în 24 de tipuri de cancer, ce conţin variante genetice frecvente/comune (>10% din populaţie), cu penetranţă joasă dar cu efecte/risc mic de dezvoltare a cancerelor (de cel mult 1,5 ori mai mare, comparativ cu riscul înregistrat în populaţia generală) (5).
   O parte dintre locii identificaţi în cancerele sporadice conţin variante noi ale unor gene care au fost implicate şi în cancerele familiale. Dar, în majoritate, locii identificaţi în cadrul studiilor GWAS sunt localizaţi în regiuni genomice care nu fuseseră implicate anterior în cancer şi deci conţin gene noi de susceptibilitate. Pentru câteva dintre variantele genetice nou identificate, cum ar fi FGFR2 în cancerul de sân şi MSMB în cancerul de prostată, au fost elucidate mecanismele de acţiune. Totuşi, pentru majoritatea variantelor genetice, rolul lor funcţional este încă neelucidat şi se crede că intervin în căi patogenice noi. De exemplu, în cancerul colorectal au fost identificaţi zece loci noi implicaţi în calea de semnalizare a superfamiliei TGF-β.
   Interesant de semnalat este faptul că unele dintre noile regiuni cromozomiale asociate cu susceptibilitatea la cancer nu conţin gene ce codifică proteine, ci gene ARN sau elemente de control ce reglează gene situate la distanţă. Spre exemplu, un marker SNP localizat în regiunea 8q24.21, asociat cu cancerul colorectal şi cu cancerul de prostată, prezintă o variantă a unui element activator („enhancer“) care reglează oncogena MYC, aflată la 300 de kilobaze de acesta.
    Majoritatea locilor de susceptibilitate sunt specifici unui anumit tip de cancer sau chiar unor subtipuri specifice de boală (de exemplu, FGFR2 pentru cancerele de sân pozitive pentru receptorul estrogenic) (5). Utilitatea clinică a identificării acestor variante în predicţia personalizată a riscului de boală este limitată în momentul de faţă, însă se estimează că acest fapt se va schimba radical odată cu identificarea unor noi variante de risc. Există însă şi abateri de la „regula speci­ficităţii“, deoarece unele gene de susceptibilitate (de exemplu, gena telomerazei TERT) au efecte pleiotrope, fiind implicate în mai multe tipuri de tumori.
   Studiile de asociere la scara întregului genom (GWAS) au stabilit că arhitectura susceptibi­lităţii genetice la cancer este mult mai com­plexă decât se anticipa şi, foarte probabil, diferită la cancere diferite, indicând mecanisme pato­genice distincte (3, 5). Rezultatele obţinute până în prezent, deşi reprezintă un succes incon­testabil, explică însă numai o parte din ponderea eredităţii (numită heritabilitate) în etiologia cancerelor. Într-adevăr, GWAS nu pot evidenţia variante rare (< 0,5–1%) dar cu efecte mari sau asocierea altor variaţii genomice structurale (CNV – variaţii ale numărului de cópii, indels – inserţii şi deleţii mici, inversii etc.) cu susceptibilitatea la cancer. În aceste condiţii, asistăm la o schimbare a strategiei de studiu bazată pe noile generaţii de tehnici de secvenţiere a genomului tumoral, precum şi pe studiul interacţiunilor dintre gene sau dintre gene şi mediu (au fost deja identificate gene ce cresc vulnerabilitatea individuală la unii cancerigeni din mediu; de exemplu, CRNA3/5 la fumat în cancerul pulmonar, NAT2 la fumat în cancerul de vezică sau loci pentru pigmentaţie în cancerul cutanat) (5).
   În încheiere, anticipăm întrebarea firească a cititorilor care află noile descoperiri ale oncogenomicii privind susceptibilitatea la cancer: ce învăţăminte şi, mai ales, ce consecinţe clinice practice aduc aceste progrese ştiinţifice remarcabile?
   Studiile efectuate până în prezent relevă că, în circa 30% din cancere, există o predispoziţie genetică, ce poate fi evidenţiată prin anamneză familială şi/sau teste genetice, permiţând iniţierea unor măsuri profilactice eficiente (3). În aceste condiţii, recunoaşterea pacienţilor şi familiilor cu aceste tipuri de cancere devine imperativă iar înfiinţarea unor servicii de „genetică oncologică“, în clinicile de profil, este necesară şi utilă pentru sfatul genetic, testarea şi managementul persoanelor/familiilor cu risc crescut de a dezvolta cancer (4) (v. şi caseta alăturată).

 

Cancerul colorectal non-polipozic ereditar

(prezentare de caz)

 

   După o emisiune medicală despre cancerele familiale, urmărită pe Discovery Channel, Radu P. (37 de ani) consultă medicul de familie deoarece sora sa mai mare, Elena (46 de ani), a fost operată de cancer colorectal, iar mama lor a decedat de cancer uterin (endometrial). Medicul remarcă ironic că este prea tânăr pentru a face cancer (?!), dar îl trimite la un gastroenterolog pentru o colonoscopie de screening. Deşi specialistul „(…) nu identifică polipi adenomatoşi pe colon sau rect“, are „inspiraţia“ să-l trimită la un genetician. Cei doi medici ar fi trebuit să realizeze o anamneză familială corectă/completă şi, la alte cazuri identificate, să întrebe vârsta fiecărui bolnav la debutul cancerului, tipul de cancer, localizarea etc. Ar fi aflat astfel că bunicul patern a murit la 60 de ani de cancer de colon non-polipozic, cu localizare pe hemicolonul drept, la fel ca şi sora probandului. Se îndeplinesc astfel criteriile Amsterdam II pentru diagnosticul clinic de cancer colorectal non-poliplozic, o afecţiune ereditară cu transmitere dominantă autozomală (Radu are un risc de 50% de a face boala), cunoscută şi sub numele de sindromul Lynch.
   Această formă de cancer este produsă de mutaţii ale genelor MMR, care intervin în repararea erorilor de replicare ale ADN, mutaţii posibil de diagnosticat prin testare genetică. Efectuarea testării la sora pacientului ar oferi informaţii pentru un diagnostic genotipic presimptomatic (în absenţa unor leziuni macroscopice vizibile la colonoscopie) la pacientul Radu P.

 

 

   Testarea genetică pentru genele cu penetranţă înaltă este posibilă în multe laboratoare (vezi www.genetests.org) şi sunt disponibile ghiduri practice care stabilesc pacienţii care vor fi testaţi şi ce teste ar trebui realizate în diferite situaţii. Singura problemă o reprezintă disponibilitatea şi abilitatea clinicienilor de a aborda acest domeniu. Poate cea mai bună motivaţie o reprezintă evaluările recente – prezentate la ultimul congres al Societăţii Americane de Oncologie Clinică (Chicago, iunie 2012) – potrivit cărora 10% din cancerele adultului şi 25% din neoplaziile survenite la copii şi adolescenţi sunt produse prin mutaţii germinale cu penetranţă înaltă, ce pot fi identificate prin analize genotipice (6). Ca şi în cazul altor teste genetice, medicii vor fi confruntaţi însă cu dificultăţi de interpretare, care cer o expertiză în domeniu, precum şi cu probleme etice (de exemplu, testarea la copii) şi sociale (de exemplu, rambursarea acestor teste, care sunt deosebit de utile, dar costisitoare).
   O problemă delicată este utilizarea variantelor comune de susceptibilitate la cancer, evidenţiate prin GWAS, pentru predicţia riscului de cancer. Deşi au apărut deja teste comerciale accesibile direct „consumatorilor“, în opinia specialiştilor este încă „prea devreme“ să le folosim în predicţia vulnerabilităţii la cancer. Acelaşi lucru se poate spune despre folosirea GWAS pentru evaluarea efectelor şi toxicităţii unor tratamente (5). Devine evident că integrarea practică a rezultatelor cercetărilor oncogenomicii în sfera „predicţiei“ riscului şi evoluţiei bolii canceroase necesită studii viitoare pentru validarea utilităţii determinării variantelor genetice comune de risc.

 

 

1Deşi sindroamele cu cancere ereditare se transmit dominant autozomal (unul dintre părinţi transmite o alelă mutantă la 50% din copii, care vor fi heterozigoţi, N/a), la nivel celular ele sunt recesive, tumorile apar la indivizii deveniţi homozigoţi (prin pierderea heterozigozităţii);
2Penetranţa este probabilitatea unei gene mutante dominante de a se manifesta fenotipic, indiferent de intensitate; poate fi penetranţă completă (toţi indivizii ce poartă alela mutantă o manifestă fenotipic) şi incompletă (înaltă/medie/joasă);
3Reamintim că prin prescurtarea SNP (de la single nucleotid polymorphism) se înţelege polimorfismul unui singur nucleotid;
4Unele boli genetice pot fi frecvente într-o anumită populaţie în care indivizii sunt descendenţi ai unui număr mic de strămoşi, din care unul sau câţiva au o anumită boală (mutaţie);
5GWAS sunt studii de tip „caz-control“, pe cohorte mari, fără cunoştinţe anterioare despre localizarea şi funcţia genelor de susceptibilitate identificate. Această „abordare agnostică“ diferă de studiile de asociere cu gene candidat, utilizate în cancerele familiale descrise anterior.
Bibliografie selectivă

1. Sandovici I, Ştefănescu D, Covic M. Genetica bolii canceroase. În: Genetică medicală, ed. a II-a, Polirom, 2011

2. Fletcher O, Houlston RS. Architecture of inherited susceptibility to common cancer. Nat Rev Cancer. 2010 May;10(5):353-61

3. Krepischi AC, Pearson PL, Rosenberg C. Germline copy number variations and cancer predisposition. Future Oncol. 2012 Apr;8(4):441-50

4. Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. N Engl J Med. 2008 Nov 13;359(20):2143-53

5. Chung CC, Chanock SJ. Current status of genome-wide association studies in cancer. Hum Genet. 2011 Jul;130(1):59-78

6. Knapke S, Zelley K, Nichols K, Kohlmann W, Schiffman JD. Identification, management and evaluation of children with cancer-predisposition syndromes. Am Soc Clin Oncology. 2012 Educational Book. 48th Annual Meeting, June 1-5, 2012, Chicago

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC