Elementele ce stau la baza mecanismului fiziopatologic de apariţie a trombozei venoase au fost descrise clasic de Virchow, prin triada: stază venoasă, injurie endotelială și hipercoagulabilitate. În cazul pacientului oncologic, asupra elementelor triadei acţionează atât factori legaţi de procesul de carcinogeneză în sine, cât și de terapiile antitumorale.

Astfel, staza venoasă și alterarea fluxului sanguin pot fi induse de compresia extrinsecă a vaselor secundară creșterii masei tumorale, de imobilizarea prelungită sau de creșterea vâscozităţii sângelui întâlnită în policitemie, leucocitoză, trombocitoză și de concentraţii înalte ale imunoglobulinelor circulante.

Injuria endotelială apare direct, prin invazie tumorală, și indirect, prin efectul citokinelor tumorale, dar și iatrogen, prin administrarea citostaticelor, a factorilor de creștere, a medicaţiei anti-angiogenetice sau prin montarea cateterelor venoase centrale. Hipercoagulabilitatea este indusă prin mecanisme complexe, celulare și moleculare, aflate încă în studiu, dar și prin chimioterapie, terapie hormonală, factori de stimulare a eritropoiezei sau de inhibare a angiogenezei.

Factorii de risc pentru apariţia trombozei venoase la pacientul oncologic pot fi împărţiţi în: factori clinici, caracteristici pacientului, precum vârsta avansată, sexul, etnia, prezenţa comorbidităţilor, imobilizarea prelungită (în special pe parcursul spitalizărilor), istoricul de evenimente tromboembolice; factori ce ţin de caracteristicile tumorii, precum localizarea, stadiul, durata de timp de la momentul diagnosticului, subtipul histologic; factori de risc iatrogeni, determinaţi de tratamentul oncologic (1).

Legaţi de pacient

Riscul trombotic crește exponenţial odată cu înaintarea în vârstă (2). Dintre pacienţii oncologici, cei de peste 65 de ani sunt cei mai predispuși la evenimente tromboembolice (3). Vârstnicii sunt mai frecvent imobilizaţi, având o capacitate mai scăzută de efort comparativ cu pacienţii tineri (4), ceea ce favorizează staza venoasă, cu atât mai mult crescând riscul trombotic asociat intervenţiilor chirurgicale și chimioterapiei.

În încercarea de a explica acest risc asociat vârstei au fost incriminate multiple mecanisme, precum activarea cascadei coagulării prin creșterea concentraţiilor serice de factori ai coagulării (V, VII, VIII, IX, I – fibrinogen) și de factor von Willebrand. Genul pacienţilor pare a influenţa tipul și localizarea trombozei.

Două studii publicate în 2006 și 2007 de Khorana et al., efectuate pe cohorte de pacienţi oncologici spitalizaţi, au raportat tromboze arteriale mai frecvent la bărbaţi, în vreme ce trombozele venoase au apărut cu o frecvenţă mai mare la femei (3,5). Dintre comorbidităţile frecvent asociate, obezitatea, insuficienţa renală, patologia cardiacă și pulmonară au fost identificate ca factori de risc pentru evenimentele trombotice.

În privinţa evenimentelor acute, infecţiile, cu precădere cele pulmonare, par a avea cel mai mare impact (6). Cuantificarea comorbidităţilor se face cu ajutorul scorului Charlson (Charlson Comorbidity Index). Capacitatea pacientului de a se mobiliza poate fi exprimată obiectiv folosind scala de performanţă ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (7). Aceasta atribuie un scor de la 0 la 5, în funcţie de capacitatea de autoîngrijire și de a îndeplini activităţi fizice uzuale.

Astfel, un scor 0 descrie un pacient complet independent, cu activitate normală, ce poate îndeplini toate activităţile anterioare diagnosticului. În schimb, un scor de 4 caracterizează un pacient complet dependent, incapabil de autoîngrijire, imobilizat permanent la pat. Riscul trombotic este direct proporţional cu scorul ECOG (8). Mai mult, pacienţii oncologici ce necesită intervenţii chirurgicale majore, cu imobilizare de peste 72 de ore, au un risc tromboembolic crescut (9).

La pacienţii cu istoric de evenimente trombotice, riscul este de 6-7 ori mai mare (10). Armand Trousseau a descris pentru prima oară, în 1865, tromboflebitele superficiale migratorii ca unic semn clinic la pacienţii cu neoplasme de tract digestiv diagnosticate postmortem. Primul studiu de cohortă efectuat pe pacienţi cu boală tromboembolică a fost publicat încă din 1951 și a identificat neoplazii oculte la 9% dintre aceștia.

Numeroase studii ulterioare au confirmat legătura dintre boala tromboembolică și neoplazie, impunându-se astfel screeningul pentru cancer la pacienţii evaluaţi pentru un eveniment tromboembolic. În mod ironic, în 1867, Trousseau și-a diagnosticat propria tromboză venoasă profundă și a ridicat suspiciunea asupra unei neoplazii ascunse, pentru ca doar câteva luni mai târziu, decesul său să survină pe seama unui neoplasm gastric (11).

Legaţi de tumoră

Factorii de risc ce ţin de caracteristicile tumorii sunt localizarea, stadiul tumoral, timpul de la momentul diagnosticului și subtipul histopatologic al tumorii (10). Există multiple studii care descriu asocierea mai frecventă a trombozelor venoase cu tumorile ce au sediul primar la nivel pancreatic, în particular, dar și gastric, pulmonar, uterin sau cerebral (12).

O metaanaliză publicată în 2012 a evaluat riscul de apariţie a evenimentelor tromboembolice la pacienţii oncologici. Potrivit acesteia, neoplasmele pancreatic și cerebral au cel mai mare risc de tromboză, indiferent de riscul de bază al populaţiei de studiu, în vreme ce neoplasmul de prostată asociază cel mai mic risc, indiferent de populaţie.

Cancerul de sân însă, deși este asociat unui risc scăzut în populaţia cu risc de bază mediu (5 la 1.000 persoană-ani), este asociat cu un risc înalt în populaţiile cu risc mare de evenimente trombotice (55 la 1.000 persoană-ani). Totuși, rata crescută de apariţie se corelează și cu incidenţa cancerelor la populaţia generală, fiind, spre exemplu, mai mare la femeile cu cancer ovarian și mamar și la bărbaţii cu cancer colorectal, de prostată sau pulmonar (13).

Riscul de tromboză crește cu diseminarea celulelor tumorale în staţiile ganglionare. Un studiu efectuat pe 832 de pacienţi cu cancere solide a urmărit apariţia evenimentelor tromboembolice timp de 527 de zile. S-a remarcat o creștere a riscului de tromboză la șase luni, proporţională cu gradul de dezvoltare locoregională: de la o probabilitate de 2,1% la
pacienţii cu extensie locală la 6,5% la cei cu extensie regională și 6% la
pacienţii cu metastaze la distanţă.

Din punct de vedere paraclinic, s-a constatat că pacienţii cu extensie regională sau la distanţă aveau niveluri mai mari ale D-dimerilor, trombocitelor și activităţii factorului XII (14). Metastazele cresc și mai mult riscul de apariţie a evenimentelor tromboembolice. Astfel, dacă pentru pacienţii cu neoplasm localizat riscul estimat este de 4 ori mai mare faţă de populaţia generală, pentru cei cu metastaze, acesta ajunge la valori de 58 de ori mai mari (15).

Prezenţa metastazelor este asociată cu hipercoagulabilitatea – o teorie legată de mecanismele metastazării incriminează trombi formaţi din celule tumorale acoperite în fibrină și trombocite, ce permit eludarea răspunsului imun, pe de-o parte, și facilitează aderenţa la endoteliul vascular, pe de altă parte. În ceea ce privește subtipul histopatologic, există studii care au comparat rata de incidenţă a evenimentelor trombotice la pacienţi cu aceeași localizare primară a tumorii, dar cu caracteristici
histopatologice diferite (16,17).

Gradul de diferenţiere al celulelor tumorale este și el un factor de risc pentru tromboze. Un studiu publicat în 2012 în Journal of Clinical Oncology a evaluat legătura dintre gradul de diferenţiere tumorală și apariţia evenimentelor tromboembolice la 747 de pacienţi cu tumori solide. În funcţie de gradul de diferenţiere, tumorile au fost considerate G1 (bine diferenţiate), G2 (moderat diferenţiate), G3 (slab diferenţiate) pentru neoplasmele de sân și prostată, la care s-a adăugat și G4 (nediferenţiate), pentru pacienţii cu neoplazii pulmonare, colorectale, pancreatice, gastrice sau renale.

Pacienţii cu grad scăzut de diferenţiere (G3 și G4) au avut un risc semnificativ mai mare de a dezvolta tromboze, chiar și după ajustarea valorilor în funcţie de prezenţa metastazelor la distanţă, localizare, vârstă, sex și subtip histologic. Astfel, la 6 luni, riscul de evenimente tromboembolice a fost de 8,2% pentru pacienţii cu tumori G3 și G4, comparativ cu 4,0% la cei cu G1 și G2 (18).

Riscul de evenimente tromboembolice pare a fi cel mai mare în primele 3 luni după diagnosticarea cancerului, cu scădere progresivă odată cu trecerea timpului. Astfel, un studiu efectuat pe mai mult de 200.000 de pacienţi oncologici urmăriţi timp de trei ani a arătat că incidenţa trombozelor a fost cea mai mare în primul an de la diagnostic, indiferent de localizarea cancerului (10).

Citiți și: H.pylori și rezistenţa la antibiotic

Material preluat din volumul „Cardiologie 2022 – Tromboembolismul venos, de la factorii de risc clasici la abordări terapeutice moderne”, editat de „Viaţa Medicală”