Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Evoluția funcției tiroidiene și a anticorpilor antitiroidieni în tiroidita Hashimoto și entitățile înrudite (2)

Viața Medicală
Dr. Dan PEREŢIANU vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Prof. dr. Cătălina POIANĂ vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Mara CARŞOTE vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Irina ANINIȘI vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Tatiana BULANDRA vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Payman GHARIBAFSHAR vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Mihaela GHEORGHIU vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Cosmina ILIE vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Florentina MATEI vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Bogdan OPRIȘAN vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Denis PĂDURARU vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Mihaela RATCU vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Mihaela TOCILESCU vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Mihai TOCILESCU vineri, 14 iulie 2017

     A fost observată o trecere tardivă de la eutiroidism la hipotiroidism în cazul unei paciente cu funcție tiroidiană normală inițial, după 15 ani de evoluție. Din datele de observație de peste 20 de ani, este sugerat faptul că, dacă după 15 ani, o pacientă sau un pacient cu eutiroidism este în continuare eutiroidian, nu va evolua spre hipotiroidism. Cu toate acestea, datele studiului arată că un pacient cu eutiroidie și tiroidită Hashimoto trebuie urmărit mai mult de 15 ani. Datele clinice și cele biologice nu oferă niciun sprijin pentru a anticipa evoluția de la eutiroidism la hipotiroidism. Patru paciente cu eutiroidism la debut (1,47%) au dezvoltat hipertiroidism, în contextul asocierii cu boala Graves-Basedow, iar două paciente au dezvoltat boala Graves-Basedow certă, cu diagnostic bazat pe nivelul mare al TRAB. Asocierea apare după circa 1,5 ani de la momentul diagnosticului de tiroidită, de asemenea, alte două paciente au dezvoltat boala Graves-Basedow certă, la doi ani după diagnosticul de tiroidită Hashimoto. Este de subliniat faptul că doi ani anterior diagnosticului, cele două paciente fuseseră diagnosticate cu boală Graves-Basedow, dar fără certitudinea explorării TRAB.

 

Evoluția către hipotiroidism

 

     300 de pacienți cu hipotiroidism la momentul diagnosticului au fost urmăriți în timp, 297 de pacienți (99%) au rămas hipotiroidieni, o pacientă în vârstă de 17 ani, cu hipotiroidism subclinic cu TSH 5,25 mUI/ml, a prezentat la o evaluare ulterioară la șase luni un TSH de 3,31 mUI/ml și la un an normotiroidism. Alte două paciente cu tiroidită Hahsimoto și hipotiroidism (în vârstă de 54 de ani și respectiv 36 de ani) devin spontan hipertiroidiene după un an, respectiv șase luni de observație, iar dozarea TRAB a arătat că aceste paciente asociau boala Graves-Basedow.
     Din cei 97 de pacienți cu hipertiroidism, 96 au prezentat asocierea tiroidită-boală Graves-Basedow. O pacientă a dezvoltat hipertiroidism în condițiile asocierii tiroiditei cu un tratament cu amiodaronă, cu niveluri TRAB de 0,9 UI/ml (la limita superioară a normalului). Evoluția către hipertiroidismul generat în cursul tiroiditei Hashimoto este cea mai complexă, comparativ cu evoluția în eutiroidism și hipotiroidism și datorită intervențiilor terapeutice cu impact permanent.
     Toți pacienții cu tiroidită Hashimoto și hipertiroidism la debut (asociere Hashimoto–Graves -Basedow) au urmat diferite forme de terapii, cu scopul restabilirii eutiroidismului. Sub tratament, într-un interval rezonabil de timp, de circa unu– doi ani, toți pacienții au intrat în eutiroidism. Evoluția ulterioară a fost înregistrată astfel: șase pacienți au fost tiroidectomizați și la un număr de patru pacienți le-a fost administrat iod radioactiv (procent de 9,7%) toți aceștia devenind permanent hipotiroidieni. 49 de pacienți (50,5%) au fost normotiroidieni, fără niciun tratament, patru pacienți (4,12%) s-au prezentat în perioade de recădere sub tratament antitiroidian, după perioade variabile de timp (unu–trei ani) în care au fost în eutiroidism, iar un bărbat a prezentat recădere după zece ani de remisiune. 30 de pacienți (31%) se găsesc în continuare sub tratament cu antitiroidiene de sinteză. Patru pacienți (4,12%) au devenit în mod spontan hipotiroidieni, după perioade variabile de timp în care au fost normotiroidieni. În momentul diagnosticului de hipotiroidism, la un singur pacient (bărbat), nivelul TRAB a fost neobișnuit de crescut. La celelalte trei paciente, TRAB era în limitele normalității. Aceste date sugerează că hipotiroidismul din tiroidita Hashimoto, asociat bolii Graves-Basedow are mecanisme diverse, în care sunt implicați atât anticorpi care au fost stimulanți în trecut (de tip TRAB) și transformați în inhibitori, cât și anticorpi clasici antitiroidieni (de tip ATPO), probabil prin distrucție tiroidiană.

 

Tiroidita cu hiper-ATG (T-ATG) și funcția tiroidiană la momentul diagnosticului

 

     Funcția tiroidiană a celor 166 pacienți cu T-ATG, la momentul diagnosticului a fost eutiroidism în cazul a 108 pacienți (65,06%), semnificativ mai mult față de tiroidita clasică, TH, cea cu hiper-ATPO-emie (p << 0,001, z = –4,9), hipotiroidism la 41 pacienți (24,70%), semnificativ mai puțin ca în TH (p << 0,001, z = 4,22), hipertiroidism la 17 pacienți (10.24%), fără nicio diferență semnificativă cu procentajele din TH (p = 0,25, z = 1,1). Din acești pacienți, numai șapte (41,18%) au avut TRAB pozitiv, dar aceștia asociau și boala Graves-Basedow. Diferența față de tiroidita clasică, TH (88,99%), a fost extrem de mare, cu un p << 0,001, z = 16,25. O pacientă asocia tratament cu amiodaronă, în timp ce trei paciente aveau noduli tiroidieni multipli, o pacientă fusese supusă la radioterapie pentru cancer de sân și o pacientă suferise de tiroidită virală cu virus urlian cu două luni înainte. Pentru patru pacienți nu s-a reușit identificarea vreunei asocieri cu impact etiopatogenic.
     Unul din elementele clinice investigate la acești pacienți a fost volumul tiroidian. Acesta a fost normal la 113 pacienți (68,07%), similar cu ceea ce se observă în TH, mare (tireomegalie) la 49 de pacienți (29,52%), la fel ca în tiroidita clasică (p = 0,71, z = 0,36), mic (tiromicrie) la șase pacienți (3,61%), o proporție mai mică față de cea din tiroidita clasică, TH, cea cu hiper-ATPO-emia, dar nesemnificativă statistic (p = 0,22, z = 1,2). Din punctul de vedere al volumului tiroidian între cele două entități nu există diferențe.
     Noduli tiroidieni au fost observați la 37 de pacienți (22,98%), de trei ori mai mult ca în TH ( z = –6,78, p << 0,001). Aceste date sugerează că ATG pot fi implicați în nodularizarea tiroidei, mai mult ca ATPO. Prevalența prezenței unei asocieri imune/autoimune în T-ATG (sesizată la 40 de pacienți, 24,10%) nu este diferită de tiroidita clasică, TH, și nici de mixedemul idiopatic.
     În tiroidita de tip hiper-ATG (T-ATG) am reevaluat în timp 50 de pacienți (fig. 3). Pacienții reevaluați au fost observați după o perioadă variabilă, de la două luni până la 14 ani. Media timpului de reevaluare a fost de 2,66 ani, cu deviația standard de 2,75. Mediana a fost de doi ani. Funcția tiroidiană la debut a pacienților cu T-ATG reevaluați: 26 (52%) au fost eutiroidieni, 19 (38%) au fost hipotiroidieni și cinci (10%) au fost hipertiroidieni.
     Din cei 26 de pacienți cu eutiroidism reevaluați, 25 (96,15%) au rămas normotiroidieni pe perioada observației. Numai o singură pacientă în vârstă de 54 de ani, a devenit hipotiroidiană după patru ani de la momentul diagnosticului. Niciun pacient nu a devenit hipertiroidian. Se poate observa că există o diferență semnificativă față de evoluția în cazul tiroiditei clasice, unde 13,5% din pacienții eutiroidieni evoluează spre hipotiroidism (p < 0,001, z = 3,58). Rolul ATPO, comparativ cu ATG în cele două forme de tiroidită, ATPO pare a fi mai agresiv din punctul de vedere al distrucției tiroidiene, în timp ce ATG pare a fi mai important pentru nodularizare.
     Pentru T-ATG, se poate afirma că, dacă după patru ani de observație, un pacient nu a devenit hipotiroidian, acesta nu va mai deveni niciodată.
     Toți pacienții cu T-ATG cu hipotiroidism la debut, au rămas hipotiroidieni pe tot parcursul observației. Din punctul de vedere al evoluției hipotiroidismului, cele două entități, TH și T-ATG, se comportă identic: hipotiroidismul este calea finală a evoluției.
     Din cele cinci paciente cu T-ATG și hipertiroidism, patru asociau și boală Graves-Basedow. Trei paciente au devenit normotiroidiene după terapia medicamentoasă. Aceste paciente au fost reevaluate la doi și trei ani. Două paciente se regăsesc sub metimazol la șase luni, respectiv 1,5 ani.

 

Mixedemul idiopatic

 

     Funcția tiroidiană la debut în cazul acestor pacienți a fost de 100% hipotiroidism. Celelalte trei elemente clinice investigate comparativ cu celelalte entități s-au prezentat astfel: volumul tiroidian în mixdemul idiopatic a fost mai mic ca în celelalte două entități: tiromicrie la 21 de pacienți (17,21%), de exemplu, de peste trei ori mai mult ca în TH (p << 0,001, z = –5,37). Volum mai mare (tireomegalie) a fost înregistrat la trei paciente (2,5%), diferit față de TH și T-ATG. Nodularizarea tiroidiei a fost înregistrată la 11 pacienți (9,57%), nesemnificativ comparativ cu TH dar diferită față de T-ATG unde nodularizarea este mai importantă. Asocierea cu o altă boală autoimună a fost observată în 25 de cazuri (20,49%), prevalența fiind ușor mai mică ca în TH și T-ATG, dar fără semnificație majoră.
     Au fost reevaluați toți cei 122 de pacienți cu mixedem idiopatic. Media anilor de observație a fost 7,78 (cu deviație standard de 9,54), mediana a fost de cinci ani, minimum un an, maximum 43.
     Cu excepția unei fete de 14 ani, toți pacienții au rămas hipotiroidieni. Adolescenta a fost reevaluată la două luni.

 

Dinamica anticorpilor antitiroidieni

 

     La cei 1.634 de pacienți, nivelul ATPO se corelează direct cu funcția tiroidiană. Când ATPO cresc, TSH crește ( rezultând hipotiroidism) – corelație liniară: r = 0,10, p < 0,01. Aceasta sugerează că scăderea ATPO trebuie să fie caracteristică hipertiroidismului, mai mult decât în eutiroidism. Datorită vârstei diferite la diagnostic, în cazul hipertiroidismului față de eutiroidism și hipotiroidism, s-a cercetat dacă aceasta este în corelație cu nivelul ATPO, dar nu s-a observat nicio corelație directă în acest sens (r = –0,01, p > 0,1).
     Nivelul ATPO a fost analizat raportat la funcția tiroidiană (fig. 4), iar pacienții cu eutiroidism au avut o medie a ATPO de 599,18 UI/ml, cei cu hipotiroidism au avut o medie a ATPO mai mare, de 839,79 UI/ml (comparativ cu cei cu hipotiroidism, cu p << 0,001), iar pacienții cu hipertiroidism (comparativ cu cei cu eutiroidism) au avut o medie ATPO puțin mai mică 592,57 UI/ml; dar nesemnificativă statistic, cu p = 0,93.

    

Evoluția ATPO în tiroidita Hashimoto

 

     La cei 669 de pacienți cu TH reanalizați, dinamica nivelului ATPO (tabelul 3) a fost: ondulatorie la 273 pacienți, în scădere la 215 pacienți, în creștere la 135 de pacienți, nemodificată la 46 de pacienți și dispariție la doi pacienți (dispariția nu a fost considerată a fi ATPO = 0, ci a fost considerată scădere sub nivelul cut-off; adică a dispărut hiper-ATPO-emia). Diferența dintre tipul de evoluție „ondulatoriu” față de tipul „în scădere” este însă extrem de semnificativă statistic (z = 3,24, p = 0,001). Diferențele față de celelalte tipuri de evoluție sunt și mai mari. Nivelurile oscilatorii au fost extrem de variabile: de la 35 UI/ml la peste 3.000 UI/ml. După creșteri de 3.000 UI/ml, s-au înregistrat, la aceeași pacienți, scăderi de peste 2.500–5.000 UI/ml.
     La 16 pacienți la care s-a observat o evoluție ondulatorie nivelul ATPO a scăzut, la diferite momente de observație, sub pragul de cut-off (34 UI/ml), apoi a crescut la niveluri mai mari. La 28 de pacienți înregistrați cu tipul de evoluție „în scădere” (3% din cei 669), la ultima noastră înregistrare nivelul ATPO a fost sub limita de cut-off .
     Evoluția ondulatorie sau nemodificată a autoanticorpilor pare a fi mai prevalentă la pacienții foști eutiroidieni deveniți hipotiroidieni față de cei care rămân normotiroidieni (59% față de 45%), fără a atinge semnificația statistică (z = –1,5, p = 0,12). În schimb, pacienții normotiroidieni care rămân normotiroidieni prezentă o evoluție „în scădere” semnificativ mai prevalentă față de pacienții eutiroidieni deveniți hipotiroidieni (33% față de 11%, z = 2,7, p =0,007).
     Evoluția ATPO la pacienții cu tiroidită Hashimoto care la debut au fost hipertiroidieni păstrează în mare parte același pattern ca la pacienții eutiroidieni sau cei cu hipotiroidism la momentul diagnosticului: 50% ondulatoriu și nemodificat comparativ cu 36-43% în scădere.
     Analiza evoluției nivelurilor de ATPO la pacienții cu peste zece ani de observație, plecând de la prezumția, sugerată de Lazarus în anul 1994, că ATPO scade cu vârsta, mai ales sub limita considerată normală, precum se poate sugera și din cazurile de mixedem idiopatic.
     În acest interval de timp s-au încadrat 49 de pacienți. Vârsta medie la momentul diagnosticului a fost de 51,62 ani, cu deviație standard (SD) de 11,40 și mediana de 51 de ani, valori care nu diferă de lotul general. Media anilor de observație a fost 11,6 ani, cu SD =2,12, cu maximum 20 de ani. La data analizei vârsta mediană a pacienților era de 62 de ani.
     La cei mai mulți pacienți, 32, într-un procent de 65,31%, evoluția ATPO este de tip ondulatoriu sau oscilant. Diferența fața de lotul general analizat din punctul de vedere al evoluției ATPO este extrem de mare (z = 3,37, p = 0,001), sugerând că în timp și la ceilalți pacienți care nu au fost urmăriți un timp îndelungat, evoluția ATPO va fi tot de tip ondulatoriu. Numai o pacientă din acest grup a avut o singură dată o valoare sub cut-off. În cadrul acestui mod de evoluție al ATPO (ondulatoriu), relația evoluției ATPO cu funcția tiroidiană este asemănătoare cu evoluția întregului lot analizat. Indiferent de eutiroidism, hipotiroidism sau hipertiroidism, prevalența funcțiilor este aceeași.

 

Evoluția funcției tiroidiene

 

     Inițial, tiroidita Hashimoto a fost considerată o boală cu tireomegalie și hipotiroidism. Acum, tiroidita Hashimoto este boala care prezintă ca element patogenic definitoriu distrucția tiroidiană și inflamația consecutivă în prezența anticorpilor antitireoperoxidază (Rebuffat, 2008). Prezența tireomegaliei sau/și a hipotiroidismului nu mai au nicio relevanță patogenică. Astfel, în ultimii ani, din ce în ce mai mulți pacienți cu eutiroidism și hipertiroidism sunt încadrați în categoria tiroiditei Hashimoto, dacă au niveluri crescute de ATPO și diagnosticați ca atare. În plus, numeroși pacienți nu au tireomegalie, ci, dimpotrivă, tiromicrie. Dacă se consideră că acea entitate patogenică cu hiper-ATPO-emie este tiroidita Hashimoto, clasică, atunci cum se poate considera acea inflamație tiroidiană (observabilă ecografic) care nu are hiper-ATPO-emie, dar are hiper-ATG-emie? Noi credem că aceasta este o altă entitate nosologică. Mai ales că aserțiunea se bazează pe principiul „un mecanism imunologic – o boală imună”.
     Majoritatea studiilor de cohortă implicând adulți și/sau vârstnici nu au fost orientate spre modul de evoluție a funcției tiroidiene, ci de cele mai multe ori privind trecerea de la hipotiroidismul subclinic la hipotiroidismul clinic. Mai multe studii recente încearcă să sugereze lumii medicale schimbarea paradigmei legată de hipotiroidismul din tiroidită. În acest sens, studiul nostru arată că majoritatea pacienților cu tiroidită Hashimoto se prezintă la momentul diagnosticului cu eutiroidism. În plus, mulți pacienți cu hipertiroidism devin normotiroidieni după tratament. Mai mult, dintre pacienții cu eutiroidism, incluși în studiul prezentat numai 13% evoluează spre hipotiroidism.
     Studii pediatrice arată că numai 40% din copii au hipotiroidism și doar 6,5% au hipertiroidism (De Luca, 2013, Monzani, 2013). Pediatrii consideră că hipotiroidismul și hipertiroidismul la copii este legat mai ales de vârsta diagnosticului, de prezența cromozomopatiilor sau de bolile imune asociate (De Luca, 2013, Monzani, 2013). Aceste modificări clinice sunt cele care atrag atenția pediatrilor asupra asocierii cu hipotiroidismul și/sau hipertiroidismul. Sub acest aspect, asocierile imune la toți pacienții incluși în studiul nostru (24% în amândouă formele de tiroidită analizate) pot atrage atenția asupra tiroidei, în schimb la acești pacienți nu s-a înregistrat niciun caz de sindrom Down, Turner sau Klinefelter, precum a descris cercetătorul De Luca la pacienții lui, copii. Au fost înregistrate câteva cazuri de boală bipolară, schizofrenie sau depresie, cu o prevalență mult mai mică față de ce s-a observat în studii asemănătoare. La cei 11 copii sub 16 ani investigați în cadrul studiului nostru nu au fost observate aceste modificări.
     Evoluția funcției tiroidiene la copiii cu tiroidită Hashimoto arată conversia spre hipotiroidism la între 21% (Demirbilek, 2009) și 50% (De Luca, 2013) din pacienți. Potrivit lui De Luca (2013), la vârsta adultă aproximativ 65% din pacienți vor fi hipotiroidieni (40% hipotiroidieni la momentul diagnosticului plus 25% ce ajung în evoluție). Aceste date sunt contrare datelor studiului condus de noi. În lotul studiat doar 41,5% din pacienți sunt hipotiroidienei la momentul diagnosticului și doar 13% evoluează spre hipotiroidism. În tiroidita de tip T-ATG, hipotiroidismul este și mai puțin prevalent.
     Un element interesant pentru evoluția copiilor este că hipotiroidismul subclinic nu este urmat întotdeauna de hipotiroidism clinic. Unii copii hipotiroidieni evoluează spre eutiroidism. Demirbilek (2009) afirmă că fenomenul apare la 30% din pacienți. În loturile studiate a fost identificată doar o singură adolescentă cu această evoluție, fiind sub observație pe o perioadă de șase luni.
     Din cei 297 de pacienți cu hipotiroidism și tiroidită clasică, incluși în studiul nostru, doar trei au evoluat către hipertiroidism și eutiroidism. Toți ceilalți rămân hipotiroidieni. Este adevărat că marea lor majoritate sunt adulți sau vârstnici. Alți cercetători publică prevalențe nu mult mai mari de transformare a eutiroidismului în hipotiroidism la pacienții vârstnici (Lazarus, 1984) 18,75% comparativ cu 13% în lotul studiat, pentru tiroidita cu hiper-ATPO-emie.

 

Hipertiroidismul și tiroiditele

 

     Într-un studiu în care s-au analizat pacienții adulți cu hipertiroidism și tiroidită Hashimoto (Chou, 2013), evoluția spre eutiroidism este citată la 70% din pacienți, iar spre hipotiroidism la 8,8% din pacienți. Pacienții noștri cu hipertiroidism devin eutiroidieni stabili numai în 50% din cazuri și devin spontan hipotiroidieni în numai 4% din cazuri. Cei mai mulți din pacienții cu hipertiroidism din studiul nostru rămân eutiroidieni sub tratament (cu carbimazol sau metimazol) pe o perioadă lungă de timp, chiar peste 12 ani.
     La copii, se citează evoluția proastă a hipertiroidismului din tiroidita Hashimoto (Wasniewska, Aversa et al, 2012, 2014). De remarcat că pacienții studiați nu aveau TRAB pozitiv, precum pacienții noștri, cu alte cuvinte autorii italieni nu consideră asocierea cu boala Graves-Basedow. Hipertiroidismul pare a evolua mai rău dacă nivelul ATPO este mai mare, chiar dacă copiii devin eutiroidieni între o lună și doi ani (Wasniewska, Aversa și colaboratorii, 2012, 2014). Pacienții noștri, mai ales adulți și vîrstnici, arată fenomene inverse: media ATPO la toți pacienții cu tiroidită clasică și hipertiroidieni (circa 593 UI/ml) este mai mică decât cea a pacienților hipotiroidienei (840 UI/ml). La acești pacienți, vârsta la diagnostic a hipertiroidismului este mai mică față de cea a hipotiroidismului și a bolii cu eutiroidism. Același fenomen apare și la copii (Wasniewska, 2012). Acest fenomen arată că simptomatologia clinică a hipertiroidismului este mai importantă și mai acută față de cea a hipotiroidismului.
     Puține studii despre tiroidita Hashimoto analizează evoluția autoanticorpilor antitiroidieni. În literatura de specialitate se raportează în cazul copiilor unele corelații între funcție și anticorpi. La adulții cu hipotiroidism, ATPO sunt mai crescuți ca la adulții cu hipertiroidism (Effraimidis, 2011). Aceastră observație apare și în analiza noastră. Cu toate acestea, Effraimidis și colaboratorii nu înregistrează nicio diferența în ceea ce privește nivelul anticorpilor la un an față de momentul dignosticului (baseline) între pacienții hipotiroidieni sau hipertiroidieni. În studiul nostru, se poate observa că ATPO și ATG evoluează diferit în diferitele condiții clinice. Mai mult, în studiul nostru, ATPO evoluează în același mod, chiar dacă pacientul este în eutiroidism sau în hipotiroidism.
     Într-un studiu pe un lot de 38 de pacienți cu hipotiroidism și cu aceeași vârstă ca pacienții noștri, cu hipotiroidism s-au determinat niveluri extrem de mari de ATPO (Schmidt et al., 2008). Patternul ondulatoriu este citat numai la doi dintre ei. Această proporție este mult mai mică decât ceea ce am observat în studiul prezentat. Mai mult, la aproape toți pacienții incluși în studiul lui Schmidt (36 din 38, 94,7%) modul de evoluție al anticorpilor este cel „în scădere”, importantă diferență față de ceea ce descriem noi (32,14%, p << 0,01). La șase din pacienții lui Schmidt (15,7%), nivelul ATPO scade sub cut-off. La pacienții noștri cu tiroidită acest Hashimoto, fenomenul apare doar la 28 din 669 (4,18%), o mare diferență (p = 0,01, z = –2,5).
     Modul ondulatoriu de evoluție al ATPO sau ATG, sugerat într-un alt studiu (Lazarus et al., 1984), apare după cinci ani de observații la două treimi din pacienții considerați „vîrstnici”, unde ATPO sunt de fapt anticorpi antimicrosomali. Prevalența acestui mod de evoluție este de numai 15,4%. Fraza ce descrie acest fenomen este reprezentată de „significant fluctuations in microsomal antibodies” (fluctuații semnificative în anticorpii microzomali). Acestor „fluctuații” nu li se cunosc cauza și nici semnificația, din moment ce, în lotul inclus în studiu doar un pacient din 64 (1,5%) devine hipotiroidian.
     La copii, doar unul din 21 pacienți (aproape 5%) cu tiroidită Hashimoto (boală cu hiper-ATPO-emie) și hipertiroidism, fie clinic sau subclinic, dezvoltă boala Graves-Basedow (hiper-TRAB-emie) (Aversa, 2014). În studiul nostru, șase pacienți din 572 (1%) cu tiroidită Hashimoto și eutiroidism (patru cazuri) și hipotiroidism (două cazuri), dezvoltă hipertiroidism. Toți acești pacienți asociază și boală Graves-Basedow (hiper-TRAB). Pe de altă parte, pacienții noștri cu tiroidită clasică și hipertiroidism asociază boala Graves-Basedow în proporție de aproape 90%, doar restul de aproape 10% pot primi calificativul neadecvat de „hashitoxicoză”. În T-ATG, asocierea tiroidită–boală Graves-Basedow a fost înregistrată doar la 41% din pacienții cu hipertiroidism. Restul pacienților ar putea primi calificativul de „hashitoxicoză” dar fără hiper-ATPO-emie (așa cum este definită „hashitoxicoza”) ci cu hiper-ATG-emie.
     La pacienții noștri care asociau tiroidită (clasică și cu ATG) Graves-Basedow (în număr de 201) după tratamentul cu metimazol, TRAB a scăzut sub 1 UI/ml, concordant cu scăderea ATPO. La ceilalți pacienți, ATPO au rămas „nemodificați” sau „ondulanți” sau au crescut. Aceasta sugerează că fondul imun este reprezentat de tiroidită și nu de boala Graves-Basedow și că aceasta din urmă este o tulburare imună temporară.
     Un studiu pe aceeași temă a evidențiat că pacienții cu eutiroidism și tiroidită Hashimoto evoluează mai ales cu eutiroidism (Chou et al., 2013), la fel ca și în cazul nostru. Studiul a demonstrat că la pacienții cu hipotiroidism funcția tiroidiană va rămâne aceeași. Se pot observa și rezultate contrare, mai ales în ceea ce privește evoluția ATPO comparativ cu ATG. La pacienții noștri, contrar observațiilor din studiul lui Chou (2013), ATPO apar mai agresivi, în acest studiu considerându-se că ATG sunt mai agresivi și că apar mai ales la pacienții cu hipertiroidism. La pacienții noștri, ATG se comportă diferit în tiroidita Hashimoto față de T-ATG. În tiroidita Hashimoto, ATG se comportă la fel ca ATPO, fiind crescuți în hipotiroidism, în schimb, în T-ATG, ATG sunt crescuți în hipertiroidism. Aceasta sugerează că ATPO sunt anticorpii care distrug tiroida, nu ATG. ATPO și ATG evoluează, atât în tiroidita Hashimoto, cât și în T-ATG, precum majoritatea anticorpilor evoluează în alte numeroase boli autoimune: ondulator sau oscilant. De exemplu: lupus eritematos sistemic (Zouali, 1983), sindromul anti-spermatic (Paschke, 1994), reacțiile post- și antitransplant (Balasubramaniam, 2012), posibilele boli psihice dependente de autoimunitate datorate virusului Borna (Heinrich, 2010). Este posibil ca acest fenomen ondulatoriu să se desfășoare datorită relațiilor idiotip-anti-idiotip dintre auto-anticorpi și auto-auto-anticorpi (Perețianu, 1996).

 

Concluzii

 

     Pacienții cu tiroidită Hashimoto s-au prezentat cel mai frecvent cu eutiroidism (45,10% din cazuri), iar pacienții cu tiroidită cu hiper-AGT (ATG-T) s-au prezentat cu eutiroidism (65,06% față de 24,70% hipotiroidism). În tiroidita Hashimoto, vârsta la diagnostic a pacienților cu hipertiroidism (46,89 ani) a fost mult mai mică (p = 0,006) comparativ cu cea a pacienților cu eutiroidism (50,26 ani) sau hipotiroidism (51,47 ani). Doar un procent de 13% din pacienții cu eutiroidism și tiroidită Hashimoto au devenit hipotiroidieni. Acest proces este extrem de variabil și poate fi observat chiar și după două luni de la diagnosticul de normotiroidism, dar și după o observație de peste 15 ani. Doar 3,85% din pacienții cu eutiroidism și tiroidită cu hiper-ATG devin hipotiroidieni. La singura pacientă înregistrată astfel, schimbarea s-a petrecut la reevaluarea după patru ani. După peste 15 ani de observație, în cazurile de tiroidită Hashimoto, respectiv patru ani în celelalte cu tiroidită cu hiper-ATG, nu se mai observă modificări de funcție tiroidiană. Aceasta sugerează că majoritatea pacienților cu eutiroidism vor rămâne eutiroidieni toată viața.
     Aproape toți pacienții cu diagnosticul de sindrom de hipotiroidism, fie ei cu tiroidită Hashimoto (cu trei excepții), cu tiroidită cu hiper-ATG sau cu mixedem idiopatic, au rămas hipotiroidieni. Excepțiile sunt reprezentate de asocierea cu boala Graves-Basedow, respectiv revenirea la eutiroidism la o adolescentă. Pacienții cu tiroidită Hashimoto și hipertiroidism (13,34% din cazuri) s-au prezentat în proporție crescută în asociere cu boala Graves-Basedow (90%). Restul de 10% poate fi considerat ca hipertiroidism izolat în tiroidita Hashimoto. Pacienții cu T-ATG și hipertiroidism (11%) s-au prezentat în asocierea cu boala Graves-Basedow în proporție mult mai mică față de fenomenul observat în TH (41%). Aproape toți pacienții cu hipertiroidism au devenit normotiroidieni sub tratamentul antitiroidian.
     Aproximativ 3% din pacienții hipertiroidieni au devenit spontan hipotiroidieni. În tiroidita Hashimoto, la momentul diagnosticului, nivelul ATPO s-a corelat semnificativ cu funcția tiroidiană. În hipotiroidism, nivelul ATPO a fost crescut (840 UI/ml), în schimb în hipertiroidism a înregistrat niveluri scăzute (592 UI/ml) față de eutiroidism (599 UI/ml) (r = 0,10, p < 0,001).
     În tiroidita Hashimoto, la momentul diagnosticului, nivelul ATG a păstrat același pattern al evoluției ca ATPO pentru hipotiroidism (562 UI/ml) față de eutiroidism (365 UI/ml, p << 0,001) dar diferit de cel din hipertiroidism, unde nivelul ATG este mai crescut (380 UI/ml). În tiroidita Hashimoto, nivelul ATPO evoluează impredictibil: ondulatoriu/oscilant sau sunt nemodificați, în scădere sau în creștere. S-a observat că nu există nicio corelație semnificativă statistic în ceea ce privește scăderea nivelului anticorpilor, de modul de debut sindromal (al funcției la momentul diagnosticului) sau de vârstă.
     În tiroidita Hashimoto, ATG evoluează concordant cu ATPO numai la două treimi din pacienți și non-concordant la restul. Nicio corelație nu poate fi efectuată. În tiroidita cu ATG (ATG-T), la momentul diagnosticului, ATG se corelează invers cu funcția tiroidiană față de fenomenul din tiroidita Hashimoto; ATG prezintă niveluri mai crescute în hipertiroidism (760,19 UI/ml) și mai scăzute în hipotiroidism (237,66 UI/ml) față de eutiroidism (370,97 UI/ml) (r = –0,12, p = 0,1, valori nesemnificative statistic). De scos în evidență niveluri crescute ale ATG în T-ATG cu hipertiroidism.
     În ATG-T, procesul de nodularizare a fost mai prevalent comparativ cu tiroidita Hashimoto (24% față de 8%, z = –4,8, p << 0,001). ATG pot fi implicați în acest proces în mod singular din moment ce la pacienții cu T-ATG cu noduli, ATG au fost mai mari față de nivelurile înregistrate la pacienții cu tiroidită Hashimoto și noduli. În tiroidita cu hiperATG, nivelul ATG evoluează la fel de impredictibil ca și nivelul ATPO în tiroidita Hashimoto: ondulatoriu/oscilant sau nemodificat 40%, în scădere 45%, în creștere 15%. Nicio corelație nu s-a dovedit a fi semnificativă, depinzând de scăderea sau creșterea nivelului anticorpilor, de funcția la debut și sau de vârstă.
 

Tabelul 3. Pacienţi cu tiroidită Hashimoto (ATPO crescuţi) cu nivele normale de ATG

 

Criteriu                                          Date                                 Comparaţie cu toţi pacienţii cu TH

Vârsta la debut                                                                     

Media                                            52,23                               50,37, NS

Mediana                                       57                                    51, NS

Media ATPO                                 416,28                             696,87, p << 0,001

Media ATG                                   13,89                               Diferită prin definiţie

Femei                                            191 (89,01%)                  92,98%, NS

Funcţia tiroidei                                                                     

Eutiroidism                                   106 (51,96%)                  45,10%, NS ! p = 0,059

Hipotiroidism                                79 (38,73%)                    41,55%, NS

Hipertiroidism                               19 (9,31%)                      13,34%, NS

Volumul tiroidei                                                                    

Tiromegalie                                  40 (31,25%)                    32,86%, NS

Tiromicrie                                     6 (7,68%)                        5,20%, NS

Nodul tiroidian                              30 (14,10%)                    7,34%, p << 0,001

Asociere imună/autoimună           54 (25,47)                        398 (24,36%) NS

 

 
 
 
Bibliografie

1. Aversa T, Valenzise M et al. Subclinical hyperthyroidism when presenting as initial manifestation of juvenile Hashimoto’s tiroidită: first report on its natural history. J Endocrinol Invest, 2014, Mar; 37, 3: 303-8

2. Balasubramaniam GS, Morris M et al. Kidney Grafts after leuko-depleted blood transfusion. Transplantation 2012, February; 93, 4: 418–22

3. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocrine Reviews, 2008, 29, Feb 29, 1: 76–131

4. Chou KM, Huang BY et al. Correlation și presentation of thyroid functional status with thyroid autoantibodies in long-term follow-up of autoimmune tiroidită: A study of 116 cases. J Formos Med Assoc. 2013, Nov 20; pii: 1-8

5. Clerc J. Scintigraphie thyroïdienne quantifiée (123I) du nodule thyroïdien : une nouvelle imagerie moléculaire. J Radiol., 2009, Mar; 90, 3 Pt 2: 371-91

6. De Luca F, Santucci S et al. Hashimoto’s tiroidită in childhood: presentation modes și evolution over time. Italian J Pediatrics, 2013, 39: 8-10

7. Demirbilek H, Kșiemir N et al. Assessment of thyroid function during the long course of Hashimoto’s tiroidită in children și adolescents. Clin.Endocrinol., 2009, 71, September; 3: 451–454

8. Effraimidis G, Strieder TG et al. Natural history of the transition from Eutiroidism to overt autoimmune hypo- or hipertiroidism: a prospective study. Eur J Endocrinol., 2011, Jan, 164, 1: 107-13

9. Faber J, Galloe AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hipertiroidism due to L-thyroxine treatment: a metaanalysis. Eur J Endocrinol., 1994, 130, April, 4: 350–56

10. Ganesh BB, Cheatam DM et al. Induction of peripheral tolerance to treat autoimmune thyroiditis. In Wiersinga WM, Drexhage HA, Weetman AP, Butz S (eds.), The thyroid and autoimmunity. Thieme Verlag, Stuttgart, 2007, 17-30

11. Hashimoto H. Zur Kenntnis der lymphomatösen Veränderung der Schilddrüse (Struma lymphomatosa). Archiv für klinische Chirurgie (Berlin), 1912, 97: 219−48

12. Heinrich A, Adamaszek M. Anti-Borna disease virus antibody responses in psychiatric pacienți: Long-term follow up. Psychiatry și Clinical Neurosciences, 2010, 64: 255–261

13. Lazarus JH et al. The prevalence și progression of autoimmune thyroid disease in the elderly. Acta Endocrinol (Copenh)., 1984, Jun; 106, 2: 199-202

14. Li Y, Teng D et al. Antithyroperoxidase și antitiroglobulină antibodies in a five-year follow-up survey of populations with different iodine intakes. J Clin Endocrinol Metab., 2008, May; 93 5: 1751-57

15. Monzani A, Prodam et al. Natural history of subclinical hipotiroidism in children și adolescents și potential effects of replacement therapy: a review. Eur J Endocrinol., 2013, 168: R1–R11

16. Paschke R et al. Seminal sperm antibodies exhibit an unstabelul spontaneous course și an increased incidence of leucocytospermia. Int J Șirol., 1994, Jun; 17, 3: 135-39

17. Perețianu D, Saragea M. Imunitatea în teoria și practica medicinii. Vol.I. Editura ALL, București, 1996

18. Perețianu D. Antithyroperoxidase antibodies (ATPO) in Hashimoto thyroiditis: variation of levels and correlation with echographic patterns. Acta Endocrinol, (Buc), 2005, 1: 61-79

19. Perețianu D, Carsote D et al. Drug induced hyperthyroidism (a rare reaction of sorafenib): case report. The 12th Europ.Congress Endocrinol., Prague, 24-28.04.2010. Endocrine Abstracts, 2010, 22: P851

20. Perețianu D, Carsote M, Poiană C et al. The concept „one thyroid specific immune mechanism - a specific thyroid disease”. Pleading for adoption of a new nomenclature for immune thyroid diseases. 15th International Congress of Endocrinology & 14th European Congress of Endocrinology, Florence, Italy, 5-9.05.2012. Endocrine Abstracts, 2012, 29, P1738

21. Perețianu D, Carșote M, Poiană C et al. The concept “one thyroid specific immune mechanism - a specific thyroid disease”. Pleading for adoption of a new nomenclature for immune thyroid diseases – 2013. The 15th Europ.Congress Endocrinol., Copenhagen, 27.04.2013—1.05.2013. Endocrine Abstracts, 2013, 32, P1070

22. Perețianu D, Poiană C, Carșote M et al. Immune associations in Hashimoto thyroiditis and related disorders. Global Journal Medical Research, 2013, 13, 5.1: 39-52

23. Perețianu D, Carșote C, Poiană C et al. Asocieri imune în tiroidita Hashimoto și bolile înrudite. Medicina Internă, București, 2014, 11, 4: 7-44

24. Rebuffat SA et al. Antithyroperoxidase antibody-dependent cytotoxicity in autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab., 2008, Mar, 93, 3: 929-34

25. Rosário PW, Bessa B et al. Natural history of mild subclinical hipotiroidism: prognostic value of ultrasound. Thyroid, 2009, Jan; 19, 1: 9-12

26. Schmidt M, Voell M et al. Long-term follow-up of antithyroid peroxidase antibodies in patients with chronic autoimmune thyroiditis (Hashimoto’s thyroiditis) treated with levothyroxine. Thyroid, 2008, Jul; 18, 7: 755-60

27. Spina MP, Cerri A et al. Seronegative hashitoxicosis in patient with rheumatoid arthritis. Minerva Endocrinol., 1990, Jul-Sep; 15, 3: 173-76

28. Strieder TG, Tijssen JG et al. Prediction of progression to overt hipotiroidism or hipertiroidism in female relatives of pacienți with autoimmune thyroid disease using the Thyroid Events Amsterdam (THEA) score. Arch Intern Med., 2008, Aug 11, 168, 15: 1657-63

29. Surks MI, Ortiz E et al. Subclinical thyroid disease: scientific review și guidelines for diagnosis și management. JAMA, 2004, Jan 14; 291, 2: 228-38

30. Todorovic J, Nesovic Ostojic J et al. Is lymphocytic thyroiditis a unique type or merely a type of Hashimoto’s thyroiditis? Minerva Med., 2014, Aug; 105, 4: 303-12

31. Trifănescu R, Poiană C, Hortopan D. Autoimmune thyroid disease--a continuous spectrum. Rom J Intern Med., 2008, 46, 4: 361-65

32. Vlachopapadopoulou E, Thomas D et al. Evolution of sonographic appearance of the thyroid glși in children with Hashimoto’s tiroidită. J Pediatr Endocrinol Metab., 2009, Apr; 22, 4: 339-44

33. Wang SY et al. Long-term outcome of hormonal status in Taiwanese children with Tiroidită Hashimoto. Eur.J.Pediatrics, 2006, July; 165, 7: 481-83

34. Wasniewska M, Corrias A et al. Outcomes of children with hashitoxicosis. Horm Res Paediatr. 2012, 77, 1: 36-40

35. Wasniewska M, Corrias A et al. Thyroid function patterns at Hashimoto’s thyroiditis presentation in childhood and adolescence are mainly conditioned by patient’s age. Horm Res Paediatr., 2012, 78, 4: 232-36

36. Zouali M, Eyquem A. Idiotypic/antiidiotypic interactions in systemic lupus erythematosus: demonstration of oscillating levels of anti-DNA autoantibodies și reciprocal antiidiotypic activity in a single patient. Ann Immunol. (Paris), 1983, May-Jun; 134C, 3: 377-91


Abonament VM 600x600-01 v3b

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Până la 31 decembrie 2020, ai reducere la prețul abonamentului pe 12 luni și ceva în plus:
  • Tipărit + digital – 160 de lei
  • Digital – 103 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.