Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Evoluția funcției tiroidiene și a anticorpilor antitiroidieni în tiroidita Hashimoto și entitățile înrudite (1)

Viața Medicală
Dr. Dan PEREŢIANU vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Prof. dr. Cătălina POIANĂ vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Mara CARŞOTE vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Irina ANINIȘI vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Tatiana BULANDRA vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Payman GHARIBAFSHAR vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Mihaela GHEORGHIU vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Cosmina ILIE vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Florentina MATEI vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Bogdan OPRIȘAN vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Denis PĂDURARU vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Mihaela RATCU vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Mihaela TOCILESCU vineri, 14 iulie 2017
Viața Medicală
Dr. Mihai TOCILESCU vineri, 14 iulie 2017
     În endocrinologie, modificarea funcției unei anumite glande, evaluată după modelele admise, nu reprezintă o boală, ci un sindrom. De aceea, legat de tiroidă, nu există boala numită hipertiroidism, cum nu există nici boala numită hipotiroidism. Acestea sunt sindroame. O boală tiroidiană poate evolua atât cu hipertiroidism, cât și cu hipotiroidism, evident în diferitele ei momente de observație, așa cum reiese și din analiza noastră. De exemplu, deși se știe că boala Graves-Basedow se manifestă cel mai des cu hipertiroidism, există și cazuri cu hipotiroidism spontan (nonterapeutic). Deși boala denumită tiroidita Hashimoto a fost descrisă (și este) în relație cu hipotiroidismul, există destule cazuri de tiroidită Hashimoto cu hipertiroidism spontan.
     Legat de sindrom, există „hipertiroidism subclinic”, dar există și „hipotiroidism subclinic”. În actuala etapă de dezvoltare a medicinii, sindromul poate să nu prezinte manifestări clinice, având doar un răsunet biologic. În momentul în care hipotiroidismul este clinic, noțiunea se referă la nivelul seric al fT4 (freeT4) și nu la aspectul clinic al pacientei/pacientului.

 

Tiroiditele și autoimunitatea

 

     Tiroidita imună este caracterizată prin inflamație tiroidiană asociată cu mecanisme imune specifice. Definirea tiroiditei ca tiroidită Hashimoto a trecut printr-un proces istoric, la fel ca și definirea bolii Graves-Basedow. Inițial, Hakaru Hashimoto (1881–1934) a descris în 1912 o formă de boală tiroidiană cu tireomegalie, inflamație foliculară și cu hipotiroidism diferită de hipotiroidismul cu atrofie tiroidiană, numit atunci „mixedem” sau „tiroidită Ord”. William Miller Ord (1834–1902) a descris atrofia tiroidiană cu inflamație tiroidiană încă din 1877. Ulterior, baza patogeniei leziunii de tiroidită a fost recunoscută a fi imunologică și astfel a primit denumirea de tiroidită „limfocitară”, „cronică”, și/sau „autoimună”.
     În ceea ce privește tabloul clinic, s-a observat că pacienții cu tiroidită pot fi și normotiroidieni (eutiroidieni), nu neapărat hipotiroidieni, așa cum inițial a descris Hashimoto. Investigând patogenia acestei boli, s-a observat că ea este generată de un anticorp denumit „antimicrosomal”, pentru că afecta anumite organite celulare ale tireocitului (microsomii). Alți anticorpi au fost apoi observați în diferite forme de inflamație tiroidiană. Anticorpului „antimicrosomal” i s-a descoperit apoi antigenul: tireoperoxidaza. Astfel că denumirea de anticorp antimicrosomal a fost schimbată, anticorpul devenind „antitireoperoxidază” (ATPO). Apoi și în tiroidita Ord s-a demonstrat că apăreau aceiași anticorpi. Astfel, tiroidita Hashimoto a devenit tiroidita prin anticorpi antitireoperoxidază. Este o inflamație cronică, limfocitară a tiroidei, caracterizată printr-un mecanism specific imun. Astfel că în definirea bolii nu mai apare mărimea tiroidei și nici funcționalitatea ei. Existența unui mecanism imun strict individualizat face ca noțiunea mai larg folosită de „boală imună/autoimună tiroidiană” să nu aibă sens. În acest context larg, unii consideră că boala Graves-Basedow, tiroidita Hashimoto, tiroidita postpartum sau alte forme silențioase de boală tiroidiană imună reprezintă o singură boală sau un spectru continuu al acesteia. Dar, izolarea de mecanisme specifice trebuie să conducă la schimbarea concepțiilor. Datorită faptului că se prezintă ca boală cu patogenie strict localizată, tiroidita a fost inclusă în categoria bolilor imune organ-specifice, iar faptul că tiroida este mare (tireomegalie sau neadecvat „gușă”) sau este mică (tiromicrie) nu are nicio relevanță pentru diagnostic: boala este aceeași. Unii cercetători și autori fac distincția inadecvată între tiroidită Hashimoto (tiroidită cu „gușă”, adică cu tireomegalie) și tiroidită limfocitară cronică (tiroidită fără „gușă”). Această distincție nu are la bază înțelegerea corectă a patogeniei tiroiditei, datorată fenomenelor asociate cu ATPO.
     Prezența altor anticorpi, precum antitireoglobulina (ATG), creează probleme de taxonomie nosologică. Dar, cum ATG sunt orientați spre un alt antigen și cum reacția imună este diferită, prin intermediul complementului și nu prin celule, prin adoptarea conceptului de „un mecanism – o boală” devine evident că tiroidita cu ATG este o altă tiroidită, dacă acceptăm conceptul că tiroidita Hashimoto este cea cu ATPO. Încă o problemă apare atunci când se afirmă tiroidită Hashimoto „seronegativă” pentru că a fost stabilit doar diagnosticul morfopatologic și în ser nu există niciun tip de anticorp antirioidian cunoscut. Prin adoptarea conceptului „un mecanism imun tiroidian – o boală imună tiroidiană” rezultă evident că tiroidita „seronegativă” nu este tiroidită Hashimoto. Ea va deveni o altă formă de tiroidită, atunci când anticorpii și antigenele implicate vor fi descoperite.
     Studiul a fost construit în ideea de a arăta dacă există o evoluție de la eutiroidism către hipotiroidism la pacienții cu tiroidită Hashimoto. Studiul a avut un caracter retrospectiv, de cohortă și prezintă evoluția funcției tiroidiene și a anticorpilor antitiroidieni în tiroidita Hashimoto, în tiroidita cu hiperATG (T-ATG) și în mixedemul idiopatic, corelativ și cu date din boala Graves-Basedow. Mai mult, s-a cercetat corelativ funcția tiroidiană împreună cu evoluția anticorpilor antitiroidieni. Până acum, o astfel de abordare nu a fost descrisă în literatură. Doar două studii cercetează nivelul ATPO la pacienții cu tiroidită Hashimoto: într-unul se afirmă scăderea nivelului în cursul tratamentului (Schmidt, 2008), în altul se afirmă o evoluție „fluctuantă” (fluctuation) (Lazarus, 1994).
     Obiectivele studiului au fost: analiza evoluției funcției tiroidiene și a anticorpilor antitiroidieni la pacienții cu tiroidită Hashimoto și cu entități înrudite, timp de până la 20 de ani și stabilirea unor patternuri de evoluție sindromală și patogenică. Au fost cercetați anticorpii antitiroidieni de tip antitireoperoxidază (ATPO), antitireoglobulină (ATG) și antireceptor TSH (TSH receptor antibody – TRAB). Nivelul de normalitate (cut-off) a fost considerat a fi de 34–35 UI/ml pentru ATPO și ATG, și < 1 UI/ml pentru TRAB. Tiroidita Hashimoto a fost diagnosticată dacă ATPO a fost mai mare de 34 UI/ml. Dacă ATPO a fost normal, dar cu un nivel crescut al ATG, s-a considerat tiroidita de tip ATG (T-ATG). Dacă TRAB au fost crescuți, a fost stabilit diagnosticul de boală Graves-Basedow, adică asociere tiroidită–boală Graves-Basedow. Dacă ATPO și/sau ATG au avut un nivel normal, dar pacientul avea hipotiroidism la debut, a fost diagnosticat mixedemul idiopatic. În cazul în care a fost efectuată examinarea histopatologică la o pacientă cu niveluri normale de ATPO și ATG, fără hipotiroidism la debut, s-a considerat diagnosticul de tiroidită seronegativă.

 

Diagnosticul de sindrom sau de funcție hormonală alterată

 

     Funcția tiroidiană a fost apreciată prin hormonul tiroidian tiroxină liberă (fT4) și prin hormonul hipofizar de stimulare tiroidiană (TSH) – eutiroidism dacă TSH-ul a fost cuprins între 0,4 și 4 mUI/ml. Pacienții cu TSH > 4 mUI/ml cu fT4 în limite normale s-a considerat că au hipotiroidism subclinic.
     Au fost investigați peste 3.700 de pacienți: cu tiroidită Hashimoto (1.634), cu tiroidită cu hiper-antitireoglobulinemie (ATG-T) (166) și cu mixedem idiopatic (122). Comparațiile formelor de afectare tiroidiană analizate s-au efectuat cu un grup de pacienți, denumiți control, care au fost formați din persoane cu alte boli tiroidiene sau cu tiroida normală, format din 1.730 de subiecți, 268 fără modificări tiroidiene (tabelul 1). Pentru realizarea de analize specifice, au mai fost adăugați și 86 de pacienți numai cu boală Graves-Basedow – fără asociere cu tiroidită Hashimoto sau tiroidită cu hiper-ATG.
 

 

Tabelul 1. Modul de evoluţie al ATPO, comparativ cu al ATG la pacienţii cu tiroidită Hashimoto

 

Evoluţie               ATPO   Evoluţia ATG                               

                             Număr pacienţi         Procent    Număr pacienţi      Procent   Diferenţă evolutivă între ATPO şi ATG

Ondulatoriu/Oscilantă            273          40,66       60            30,15      

NS

În scădere           215           32,14       62             31,16        NS

În creştere           133           20,18       46             23,12        NS

Nemodificată       46             6,88         30             15,08        P < 0,001

Dispariţie             2               0,3           1               0,50         

Total                    669           100          199           100          

 
     A fost analizată evoluția funcției tiroidiene și a anticorpilor antitiroidieni la pacienții cu tiroidită Hashimoto (cu niveluri mari de ATPO), dar și evoluția funcției tiroidiene și a anticorpilor antitiroidieni la acei pacienți care nu aveau niveluri mari de ATPO. Pe aceștia i-am încadrat în alte entități nosologice.

 

Criterii de includere în studiu

 

     Tiroidita Hashimoto (TH) a fost considerată dacă pacientul sau pacienta au avut: anticorpi antitireoperoxidază (ATPO) peste nivelul superior (cut-off) de 34 UI/ml și aspect (pattern) ecografic de tiroidită hipoecogenică, pseudonodulară, neomogenă. Dacă nivelul ATPO a fost normal, dar anticorpii antitireoglobulină (ATG) erau modificați și aspectul ecografic era de tiroidită, s-a stabilit diagnosticul de tiroidită de tip antitireoglobulină (T-ATG). Cut off-ul pentru ATG a fost considerat tot 34 UI/ml.
     În cazul hipotiroidismului cu niveluri normale ale ATPO, ATG și TRAB fără o altă cauză clinică cunoscută de alterare a funcției tiroidiene (de exemplu iradiere cervicală pentru limfom), s-a stabilit diagnosticul de mixedem idiopatic. Pacienții care prezentau niveluri crescute de ATPO concomitent cu niveluri crescute de TRAB, indiferent de funcția tiroidiană, a fost considerată a fi o asociere între tiroidita Hashimoto și boala Graves-Basedow, în acord cu teoria „un mecanism imun – o boală”.
     ATPO și ATG au fost analizați prin electrochemiluminescență de tip ECLIA. TRAB au fost determinați prin analiza de legare a unor imunoglobuline inhibitorii în tehnica Brahms. Cut-off pentru TRAB a fost considerat de 1 UI/l.
     Analiza statistică a fost efectuată prin testele: Student t, X2 test, Fisher (z test) și testul de corelație lineară, după caz. O valoare p < 0,05 a fost considerată semnificativă statistic pentru grupurile supuse testelor. S-a folosit un soft din Windows 10, Excel.
     Analiza evolutivă a anticorpilor a fost considerată a fi: „ondulatorie”, „în creștere”, „în scădere”, „nemodificat” și „dispariție”. S-a considerat că nivelul ATPO/ATG nu s-a modificat dacă valoarea nu a fost mai mare sau mai mică de 15 UI/ml. ATPO/ATG au fost considerați negativi atunci când nivelul acestora a scăzut sub limita de cut-off.
     Pacienții au fost diferențiați în funcție de diagnostic, corespunzător nivelului ATPO, ATG și în funcție de diagnosticul de sindrom, corespunzător nivelului TSH. Pacienții control au fost de asemenea înregistrați. Conform Declarației Helsinki 1975, toți pacienții au fost informați și și-au dat acordul.

 

Rezultatele studiului

 

     Vârsta la primul diagnostic în tiroidita Hashimoto este ușor mai mare comparativ cu vârsta debutului tiroiditei T-ATG, dar nesemnificativ statistic. În schimb, primul diagnostic în mixedemul idiopatic este pus destul de tardiv, vârsta fiind semnificativ mai mare față de celelalte forme de tiroidită ( p << 0.001). Cu toate acestea, în grupul de pacienți cu mixedem idiopatic, au fost înregistrați și șapte copii cu vârsta între șase și cincisprezece ani.
     Comparând sexele, în tiroidita clasică raportul femei–bărbați a fost de 14,12, cu un procent de 7% bărbați. În T-ATG, raportul femei–bărbați a fost de 10,86, cu 9,21% bărbați. În mixedemul idiopatic raportul femei–bărbați a fost de 4,81, cu 20,79% bărbați, iar în TH raportul nu a fost diferit statistic față de cel din T-ATG (p=0,2), în schimb, amândouă au fost extrem de diferite față de raportul din mixedemul idiopatic, ponderea bărbaților crescând de circa trei ori (z = –6,08, p <<< 0,001).
     O caracteristică importantă a pacienților cu boli autoimune este că pot asocia încă una sau mai multe patologii autoimune. Bolile tiroidiene investigate prezintă prevalență de două ori mai mare a asocierilor imune față de prezența unei afectări imune sau autoimune la pacienții control.

 

Funcția tirodiană la momentul diagnosticului

 

     Pentru cei 1.634 de pacienți cu TH la momentul diagnosticului, funcția tiroidiană a fost înregistrată astfel: eutiroidism: 45,10%, cu media vârstei la momentul diagnosticului 50,26 ani; hipotiroidism: 41,55%, media vârstei la momentul diagnosticului 51,47 ani; hipertiroidism: 13,34%, media vârstei la momentul diagnosticului 46,89 ani. Dintre pacienții aflați în hipertiroidie, 194 (88,99%) asociau și boala Graves-Basedow (GBD)-(TRAB+) (un procent mai mare față de cei cu T-ATG).
     Între funcția tiroidiană la debut sau la momentul diagnosticului și vârsta la momentul diagnosticului nu s-a înregistrat nicio corelație semnificativă statistic (r = 0,003). Aceasta sugerează că, la momentul diagnosticului, vârsta dintre eutiroidieni, hipotiroidieni și hipertiroidieni nu prezintă diferențe semnificative. Cu toate acestea, vârsta pentru pacienții cu hipertiroidism a fost semnificativ mai mică comparativ cu cei cu eutiroidism sau cu hipotiroidism (eutiroidism comparativ cu hipertiroidism cu p = 0,006, eutiroidism comparativ cu hipotiroidism cu p = 0,17).
     Pentru pacienții cu TH clasică, volumul tiroidei, apreciat ecografic, a fost normal la 1.012 pacienți (61,93 %), mic (tiromicrie sau atrofie) la 85 de pacienți (5,20%), iar toți pacienții cu tiromicrie au fost înregistrați cu hipotiroidism, volum mare (tireomegalie) la 537 pacienți (32,86%). De aici rezultă că tireomegalia („gușa”) din tiroidita TH nu este un semn prevalent.
     Noduli tiroidieni au fost înregistrați la 120 de pacienți (7,34%). Cei mai mulți dintre ei (90 de cazuri, într-un procent de 75%) au prezentat eutiroidism, iar la 11 pacienți hipertiroidieni, au apărut noduli tiroidieni (9%).
     Repartiția pacienților cu o tiroidită imună coroborat cu funcția tiroidiană la debut, pentru cei 398 de pacienți, a fost: cu eutiroidism – 176 de pacienți (44,22%), cu hipotiroidism – 169 (42,48%) și cu hipertiroidism – 53 (13,32%). Se observă repartiții uniforme, ceea ce sugerează că o altă boală autoimună asociată nu influențează funcția tiroidiană.
 

Evoluția funcției tiroidiene

 

     Au fost evaluați în dinamică 669 din pacienții cu diagnosticul de TH (fig. 1). Prima evaluare a fost efectuată după două luni de la diagnostic. Unii pacienți au fost observați timp de 20 de ani. Timpul mediu de observație a fost de 3,87 de ani, cu deviația standard de 3,45 de ani și mediana de trei ani. 232 de pacienți au fost reevaluați după cinci ani, iar 56 de pacienți au fost observați mai mult de zece ani.
     Funcția tiroidiană a celor 669 de pacienți reevaluați, observată la debut a fost la 272 (40,66%) eutiroidie, la 300 (44,84%) hipotiroidie și la 97 (14,50%) hipertiroidie (fig. 2). Se observă mici diferențe față de totalitatea pacienților diagnosticați la debut: nivelul eutiroidismului scade de la 45% la 40%; nivelul hipotiroidismului crește de la 41,5% la 45%, iar cel al hipertiroidismului crește într-un procent minim de la 13% la 14%. Acest fenomen arată că o parte a pacienților cu eutiroidie se pierd din observație și că cei mai interesanți în continuarea evaluării periodice sunt cei cu hipotiroidie și hipertiroidie. Din acest punct de vedere, contează mai puțin boala decât sindromul.
     Evoluția celor 272 de pacienți cu eutiroidism a fost următoarea: 231 din pacienții (87%) eutiroidieni au rămas la fel, 37 de pacienți (13,5%) au devenit hipotiroidieni, unii chiar și la două luni după primul diagnostic. Media anilor în care s-a instalat hipotiroidismul la pacienții cu eutiroidism la diagnostic a fost de 3,47 ani, cu o deviație standard de 3,11 (tabelul 2). Datele au demonstrat că nu există diferențe semnificative între pacienții diagnosticați și cei reevaluați.
 
 

Tabelul 2. Pacienţi cu eutiroidism care devin hipotiroidieni

 

Criteriu analizat

Pacienţii cu eutiroidism reevaluaţi

Toţi pacienţii eutiroidieni diagnosticaţi la debut

Comparaţie

Vârsta de debut

 

 

 

Media

49,97

50,26

NS

Mediana

50,5

50,5

NS

Media ATPO

744,97

586,33

NS ( p = 0,15)

Media ATG

429,75

364,98

NS ( p = 0,78)

Femei

625 (93,96%)

96,35%

NS

Volumul tiroidian

 

 

 

Tiromegalie

83 (30,51%)

32,86

NS

Tiromicrie

0

0

NS

Nodul tiroidian asociat

16 (5,88%)

7,34%

NS

Asociere imună/autoimună

8 (21,62%)

24,36%

NS

 

 

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
Avem două tipuri de abonamente anuale:
• Tipărit + digital – 200 de lei
• Digital – 129 lei

Prețul include TVA și taxele poștale de expediere a ziarului.
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
• Colegiul Medicilor Dentiști din România – 5 ore de EMC
• Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
• OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
• OAMGMAMR – 5 ore de EMC