În
endocrinologie, modificarea funcției unei anumite glande, evaluată după
modelele admise, nu reprezintă o boală, ci un sindrom. De aceea, legat de
tiroidă, nu există boala numită hipertiroidism, cum nu există nici boala numită
hipotiroidism. Acestea sunt sindroame. O boală tiroidiană poate evolua atât cu
hipertiroidism, cât și cu hipotiroidism, evident în diferitele ei momente de
observație, așa cum reiese și din analiza noastră. De exemplu, deși se știe că
boala Graves-Basedow se manifestă cel mai des cu hipertiroidism, există și cazuri
cu hipotiroidism spontan (nonterapeutic). Deși boala denumită tiroidita
Hashimoto a fost descrisă (și este) în relație cu hipotiroidismul, există
destule cazuri de tiroidită Hashimoto cu hipertiroidism spontan.
Legat
de sindrom, există „hipertiroidism subclinic”, dar există și „hipotiroidism
subclinic”. În actuala etapă de dezvoltare a medicinii, sindromul poate să nu
prezinte manifestări clinice, având doar un răsunet biologic. În momentul în
care hipotiroidismul este clinic, noțiunea se referă la nivelul seric al fT4
(freeT4) și nu la aspectul clinic al pacientei/pacientului.
Tiroiditele
și autoimunitatea
Tiroidita
imună este caracterizată prin inflamație tiroidiană asociată cu mecanisme imune
specifice. Definirea tiroiditei ca tiroidită Hashimoto a trecut printr-un
proces istoric, la fel ca și definirea bolii Graves-Basedow. Inițial, Hakaru
Hashimoto (1881–1934) a descris în 1912 o formă de boală tiroidiană cu
tireomegalie, inflamație foliculară și cu hipotiroidism diferită de
hipotiroidismul cu atrofie tiroidiană, numit atunci „mixedem” sau „tiroidită
Ord”. William Miller Ord (1834–1902) a descris atrofia tiroidiană cu inflamație
tiroidiană încă din 1877. Ulterior, baza patogeniei leziunii de tiroidită a
fost recunoscută a fi imunologică și astfel a primit denumirea de tiroidită
„limfocitară”, „cronică”, și/sau „autoimună”.
În
ceea ce privește tabloul clinic, s-a observat că pacienții cu tiroidită pot fi
și normotiroidieni (eutiroidieni), nu neapărat hipotiroidieni, așa cum inițial
a descris Hashimoto. Investigând patogenia acestei boli, s-a observat că ea
este generată de un anticorp denumit „antimicrosomal”, pentru că afecta anumite
organite celulare ale tireocitului (microsomii). Alți anticorpi au fost apoi
observați în diferite forme de inflamație tiroidiană. Anticorpului
„antimicrosomal” i s-a descoperit apoi antigenul: tireoperoxidaza. Astfel că
denumirea de anticorp antimicrosomal a fost schimbată, anticorpul devenind
„antitireoperoxidază” (ATPO). Apoi și în tiroidita Ord s-a demonstrat că apăreau
aceiași anticorpi. Astfel, tiroidita Hashimoto a devenit tiroidita prin
anticorpi antitireoperoxidază. Este o inflamație cronică, limfocitară a
tiroidei, caracterizată printr-un mecanism specific imun. Astfel că în
definirea bolii nu mai apare mărimea tiroidei și nici funcționalitatea ei.
Existența unui mecanism imun strict individualizat face ca noțiunea mai larg
folosită de „boală imună/autoimună tiroidiană” să nu aibă sens. În acest
context larg, unii consideră că boala Graves-Basedow, tiroidita Hashimoto,
tiroidita postpartum sau alte forme silențioase de boală tiroidiană imună
reprezintă o singură boală sau un spectru continuu al acesteia. Dar, izolarea
de mecanisme specifice trebuie să conducă la schimbarea concepțiilor. Datorită
faptului că se prezintă ca boală cu patogenie strict localizată, tiroidita a
fost inclusă în categoria bolilor imune organ-specifice, iar faptul că tiroida
este mare (tireomegalie sau neadecvat „gușă”) sau este mică (tiromicrie) nu are
nicio relevanță pentru diagnostic: boala este aceeași. Unii cercetători și
autori fac distincția inadecvată între tiroidită Hashimoto (tiroidită cu
„gușă”, adică cu tireomegalie) și tiroidită limfocitară cronică (tiroidită fără
„gușă”). Această distincție nu are la bază înțelegerea corectă a patogeniei
tiroiditei, datorată fenomenelor asociate cu ATPO.
Prezența
altor anticorpi, precum antitireoglobulina (ATG), creează probleme de taxonomie
nosologică. Dar, cum ATG sunt orientați spre un alt antigen și cum reacția
imună este diferită, prin intermediul complementului și nu prin celule, prin
adoptarea conceptului de „un mecanism – o boală” devine evident că tiroidita cu
ATG este o altă tiroidită, dacă acceptăm conceptul că tiroidita Hashimoto este
cea cu ATPO. Încă o problemă apare atunci când se afirmă tiroidită Hashimoto
„seronegativă” pentru că a fost stabilit doar diagnosticul morfopatologic și în
ser nu există niciun tip de anticorp antirioidian cunoscut. Prin adoptarea
conceptului „un mecanism imun tiroidian – o boală imună tiroidiană” rezultă
evident că tiroidita „seronegativă” nu este tiroidită Hashimoto. Ea va deveni o
altă formă de tiroidită, atunci când anticorpii și antigenele implicate vor fi
descoperite.
Studiul
a fost construit în ideea de a arăta dacă există o evoluție de la eutiroidism
către hipotiroidism la pacienții cu tiroidită Hashimoto. Studiul a avut un
caracter retrospectiv, de cohortă și prezintă evoluția funcției tiroidiene și a
anticorpilor antitiroidieni în tiroidita Hashimoto, în tiroidita cu hiperATG
(T-ATG) și în mixedemul idiopatic, corelativ și cu date din boala
Graves-Basedow. Mai mult, s-a cercetat corelativ funcția tiroidiană împreună cu
evoluția anticorpilor antitiroidieni. Până acum, o astfel de abordare nu a fost
descrisă în literatură. Doar două studii cercetează nivelul ATPO la pacienții
cu tiroidită Hashimoto: într-unul se afirmă scăderea nivelului în cursul
tratamentului (Schmidt, 2008), în altul se afirmă o evoluție „fluctuantă”
(fluctuation) (Lazarus, 1994).
Obiectivele
studiului au fost: analiza evoluției funcției tiroidiene și a anticorpilor
antitiroidieni la pacienții cu tiroidită Hashimoto și cu entități înrudite,
timp de până la 20 de ani și stabilirea unor patternuri de evoluție sindromală
și patogenică. Au fost cercetați anticorpii antitiroidieni de tip
antitireoperoxidază (ATPO), antitireoglobulină (ATG) și antireceptor TSH (TSH
receptor antibody – TRAB). Nivelul de normalitate (cut-off) a fost
considerat a fi de 34–35 UI/ml pentru ATPO și ATG, și < 1 UI/ml pentru TRAB.
Tiroidita Hashimoto a fost diagnosticată dacă ATPO a fost mai mare de 34 UI/ml.
Dacă ATPO a fost normal, dar cu un nivel crescut al ATG, s-a considerat
tiroidita de tip ATG (T-ATG). Dacă TRAB au fost crescuți, a fost stabilit
diagnosticul de boală Graves-Basedow, adică asociere tiroidită–boală
Graves-Basedow. Dacă ATPO și/sau ATG au avut un nivel normal, dar pacientul
avea hipotiroidism la debut, a fost diagnosticat mixedemul idiopatic. În cazul
în care a fost efectuată examinarea histopatologică la o pacientă cu niveluri
normale de ATPO și ATG, fără hipotiroidism la debut, s-a considerat
diagnosticul de tiroidită seronegativă.
Diagnosticul
de sindrom sau de funcție hormonală alterată
Funcția
tiroidiană a fost apreciată prin hormonul tiroidian tiroxină liberă (fT4) și
prin hormonul hipofizar de stimulare tiroidiană (TSH) – eutiroidism dacă TSH-ul
a fost cuprins între 0,4 și 4 mUI/ml. Pacienții cu TSH > 4 mUI/ml cu fT4 în
limite normale s-a considerat că au hipotiroidism subclinic.
Au
fost investigați peste 3.700 de pacienți: cu tiroidită Hashimoto (1.634), cu
tiroidită cu hiper-antitireoglobulinemie (ATG-T) (166) și cu mixedem idiopatic
(122). Comparațiile formelor de afectare tiroidiană analizate s-au efectuat cu
un grup de pacienți, denumiți control, care au fost formați din persoane cu
alte boli tiroidiene sau cu tiroida normală, format din 1.730 de subiecți, 268
fără modificări tiroidiene (tabelul 1). Pentru realizarea de analize
specifice, au mai fost adăugați și 86 de pacienți numai cu boală Graves-Basedow
– fără asociere cu tiroidită Hashimoto sau tiroidită cu hiper-ATG.
Tabelul 1. Modul de evoluţie al ATPO,
comparativ cu al ATG la pacienţii cu tiroidită Hashimoto
Evoluţie ATPO Evoluţia ATG
Număr pacienţi Procent Număr pacienţi Procent Diferenţă
evolutivă între ATPO şi ATGOndulatoriu/Oscilantă 273 40,66 60 30,15
NS
În scădere 215 32,14 62 31,16 NS
În creştere 133 20,18 46 23,12 NS
Nemodificată 46 6,88 30 15,08 P < 0,001
Dispariţie 2 0,3 1 0,50
Total 669 100 199 100
A
fost analizată evoluția funcției tiroidiene și a anticorpilor antitiroidieni la
pacienții cu tiroidită Hashimoto (cu niveluri mari de ATPO), dar și evoluția
funcției tiroidiene și a anticorpilor antitiroidieni la acei pacienți care nu
aveau niveluri mari de ATPO. Pe aceștia i-am încadrat în alte entități
nosologice.
Criterii
de includere în studiu
Tiroidita
Hashimoto (TH) a fost considerată dacă pacientul sau pacienta au avut:
anticorpi antitireoperoxidază (ATPO) peste nivelul superior (cut-off) de
34 UI/ml și aspect (pattern) ecografic de tiroidită hipoecogenică,
pseudonodulară, neomogenă. Dacă nivelul ATPO a fost normal, dar anticorpii
antitireoglobulină (ATG) erau modificați și aspectul ecografic era de tiroidită,
s-a stabilit diagnosticul de tiroidită de tip antitireoglobulină (T-ATG). Cut
off-ul pentru ATG a fost considerat tot 34 UI/ml.
În
cazul hipotiroidismului cu niveluri normale ale ATPO, ATG și TRAB fără o altă
cauză clinică cunoscută de alterare a funcției tiroidiene (de exemplu iradiere
cervicală pentru limfom), s-a stabilit diagnosticul de mixedem idiopatic.
Pacienții care prezentau niveluri crescute de ATPO concomitent cu niveluri
crescute de TRAB, indiferent de funcția tiroidiană, a fost considerată a fi o
asociere între tiroidita Hashimoto și boala Graves-Basedow, în acord cu teoria
„un mecanism imun – o boală”.
ATPO
și ATG au fost analizați prin electrochemiluminescență de tip ECLIA. TRAB au
fost determinați prin analiza de legare a unor imunoglobuline inhibitorii în
tehnica Brahms. Cut-off pentru TRAB a fost considerat de 1 UI/l.
Analiza
statistică a fost efectuată prin testele: Student t, X2 test, Fisher (z test)
și testul de corelație lineară, după caz. O valoare p < 0,05 a fost
considerată semnificativă statistic pentru grupurile supuse testelor. S-a
folosit un soft din Windows 10, Excel.
Analiza
evolutivă a anticorpilor a fost considerată a fi: „ondulatorie”, „în creștere”,
„în scădere”, „nemodificat” și „dispariție”. S-a considerat că nivelul ATPO/ATG
nu s-a modificat dacă valoarea nu a fost mai mare sau mai mică de 15 UI/ml.
ATPO/ATG au fost considerați negativi atunci când nivelul acestora a scăzut sub
limita de cut-off.
Pacienții
au fost diferențiați în funcție de diagnostic, corespunzător nivelului ATPO,
ATG și în funcție de diagnosticul de sindrom, corespunzător nivelului TSH.
Pacienții control au fost de asemenea înregistrați. Conform Declarației
Helsinki 1975, toți pacienții au fost informați și și-au dat acordul.
Rezultatele
studiului
Vârsta
la primul diagnostic în tiroidita Hashimoto este ușor mai mare comparativ cu
vârsta debutului tiroiditei T-ATG, dar nesemnificativ statistic. În schimb,
primul diagnostic în mixedemul idiopatic este pus destul de tardiv, vârsta
fiind semnificativ mai mare față de celelalte forme de tiroidită ( p <<
0.001). Cu toate acestea, în grupul de pacienți cu mixedem idiopatic, au fost
înregistrați și șapte copii cu vârsta între șase și cincisprezece ani.
Comparând
sexele, în tiroidita clasică raportul femei–bărbați a fost de 14,12, cu un
procent de 7% bărbați. În T-ATG, raportul femei–bărbați a fost de 10,86, cu
9,21% bărbați. În mixedemul idiopatic raportul femei–bărbați a fost de 4,81, cu
20,79% bărbați, iar în TH raportul nu a fost diferit statistic față de cel din
T-ATG (p=0,2), în schimb, amândouă au fost extrem de diferite față de raportul
din mixedemul idiopatic, ponderea bărbaților crescând de circa trei ori (z =
–6,08, p <<< 0,001).
O
caracteristică importantă a pacienților cu boli autoimune este că pot asocia
încă una sau mai multe patologii autoimune. Bolile tiroidiene investigate
prezintă prevalență de două ori mai mare a asocierilor imune față de prezența
unei afectări imune sau autoimune la pacienții control.
Funcția
tirodiană la momentul diagnosticului
Pentru
cei 1.634 de pacienți cu TH la momentul diagnosticului, funcția tiroidiană a
fost înregistrată astfel: eutiroidism: 45,10%, cu media vârstei la momentul
diagnosticului 50,26 ani; hipotiroidism: 41,55%, media vârstei la momentul diagnosticului
51,47 ani; hipertiroidism: 13,34%, media vârstei la momentul diagnosticului
46,89 ani. Dintre pacienții aflați în hipertiroidie, 194 (88,99%) asociau și
boala Graves-Basedow (GBD)-(TRAB+) (un procent mai mare față de cei cu T-ATG).
Între
funcția tiroidiană la debut sau la momentul diagnosticului și vârsta la
momentul diagnosticului nu s-a înregistrat nicio corelație semnificativă
statistic (r = 0,003). Aceasta sugerează că, la momentul diagnosticului, vârsta
dintre eutiroidieni, hipotiroidieni și hipertiroidieni nu prezintă diferențe
semnificative. Cu toate acestea, vârsta pentru pacienții cu hipertiroidism a
fost semnificativ mai mică comparativ cu cei cu eutiroidism sau cu
hipotiroidism (eutiroidism comparativ cu hipertiroidism cu p = 0,006,
eutiroidism comparativ cu hipotiroidism cu p = 0,17).
Pentru
pacienții cu TH clasică, volumul tiroidei, apreciat ecografic, a fost normal la
1.012 pacienți (61,93 %), mic (tiromicrie sau atrofie) la 85 de pacienți
(5,20%), iar toți pacienții cu tiromicrie au fost înregistrați cu
hipotiroidism, volum mare (tireomegalie) la 537 pacienți (32,86%). De aici
rezultă că tireomegalia („gușa”) din tiroidita TH nu este un semn prevalent.
Noduli
tiroidieni au fost înregistrați la 120 de pacienți (7,34%). Cei mai mulți
dintre ei (90 de cazuri, într-un procent de 75%) au prezentat eutiroidism, iar
la 11 pacienți hipertiroidieni, au apărut noduli tiroidieni (9%).
Repartiția
pacienților cu o tiroidită imună coroborat cu funcția tiroidiană la debut,
pentru cei 398 de pacienți, a fost: cu eutiroidism – 176 de pacienți (44,22%),
cu hipotiroidism – 169 (42,48%) și cu hipertiroidism – 53 (13,32%). Se observă
repartiții uniforme, ceea ce sugerează că o altă boală autoimună asociată nu
influențează funcția tiroidiană.
Evoluția
funcției tiroidiene
Au
fost evaluați în dinamică 669 din pacienții cu diagnosticul de TH (fig. 1). Prima
evaluare a fost efectuată după două luni de la diagnostic. Unii pacienți au
fost observați timp de 20 de ani. Timpul mediu de observație a fost de 3,87 de
ani, cu deviația standard de 3,45 de ani și mediana de trei ani. 232 de
pacienți au fost reevaluați după cinci ani, iar 56 de pacienți au fost
observați mai mult de zece ani.
Funcția
tiroidiană a celor 669 de pacienți reevaluați, observată la debut a fost la 272
(40,66%) eutiroidie, la 300 (44,84%) hipotiroidie și la 97 (14,50%)
hipertiroidie (fig. 2). Se observă mici diferențe față de totalitatea
pacienților diagnosticați la debut: nivelul eutiroidismului scade de la 45% la
40%; nivelul hipotiroidismului crește de la 41,5% la 45%, iar cel al
hipertiroidismului crește într-un procent minim de la 13% la 14%. Acest fenomen
arată că o parte a pacienților cu eutiroidie se pierd din observație și că cei
mai interesanți în continuarea evaluării periodice sunt cei cu hipotiroidie și
hipertiroidie. Din acest punct de vedere, contează mai puțin boala decât
sindromul.
Evoluția
celor 272 de pacienți cu eutiroidism a fost următoarea: 231 din pacienții (87%)
eutiroidieni au rămas la fel, 37 de pacienți (13,5%) au devenit hipotiroidieni,
unii chiar și la două luni după primul diagnostic. Media anilor în care s-a
instalat hipotiroidismul la pacienții cu eutiroidism la diagnostic a fost de
3,47 ani, cu o deviație standard de 3,11 (tabelul 2). Datele au
demonstrat că nu există diferențe semnificative între pacienții diagnosticați
și cei reevaluați.
