La 26 iunie 2000, anunţând realizarea primei schiţe a secvenţei genomului uman, Bill Clinton, preşedintele de atunci al SUA, afirma că „…ştiinţa genomică va juca un rol important în viaţa noastră (…) şi va revoluţiona prevenţia, diagnosticul şi tratamentul celor mai multe boli umane“, inaugurând o nouă eră, a medicinii genomice. Prudent, preşedintele nu a spus şi când se va realiza revoluţia genomică. În lumea ştiinţifică, dar şi în marele public s-a produs însă imediat un val enorm de optimism, care a generat pasiuni şi excese. Michael Dexter, unul din artizanii Proiectului Genomul Uman, scria atunci că „…secvenţierea genomului uman este o realizare remarcabilă pentru istoria omenirii, ce eclipsează ca semnificaţie descoperirea roţii şi aselenizarea“. Era însă evident prea devreme pentru a scrie istoria.

   Au trecut aproape 12 ani de la acea zi memorabilă în care „s-a născut“ medicina genomică şi lumea ştiinţifică a făcut recent un bilanţ al realizărilor şi perspectivelor acestui domeniu (Nature, 10 februarie 2011). Prima constatare a fost că progresele tehnologice şi ştiinţifice înfăptuite în acest timp sunt uimitoare, generând descoperiri remarcabile despre structura şi funcţia genomului uman, dar şi despre patogenia bolilor. A doua constatare a fost însă că progresele medicinii clinice sunt mai lente şi mai modeste decât se anticipa iniţial. Doar puţine realizări au intrat în practica medicală: testele genomice de diagnostic, identificarea unor factori de risc major pentru un număr (încă) mic de boli comune, câteva medicamente mai eficace în unele cancere şi îmbunătăţirea predicţiei şi monitorizării rezultatelor unor terapii cu ajutorul markerilor genetici.

   Această discrepanţă dintre aşteptări şi realizări se explică acum prin descoperirea unei complexităţi, de neimaginat acum 12 ani, a fenomenelor biologice care stau la baza vieţii, sănătăţii şi bolilor, spulberând speranţa că transformările profunde ale medicinii vor deveni rapid realitate. De altfel, progresele semnificative în medicină vin rareori repede. Deşi genomica a început să îmbunătăţească diagnosticul şi tratamentul unor boli, ameliorări profunde în asistenţa medicală nu vor putea fi obţinute aşa de curând. Drumul medicinii genomice de la cercetarea structurii şi funcţiei genomului uman până la patul bolnavului este lung, de durată şi presupune parcurgerea unor etape ce implică înţelegerea patogeniei bolilor şi progresul ştiinţei medicale.

   După valul iniţial de optimism, a urmat un altul – poate mai mare – de dezamăgire, scepticism şi uneori de contestare. Francis Collins spunea (în 2010) că genomica umană a urmat de fapt prima lege a tehnologiei: „noi, invariabil, supraestimăm impactul pe termen scurt al noilor tehnologii şi subestimăm efectele lor pe termen lung“. Cert este însă faptul că analizele de etapă ale realizărilor şi perspectivelor medicinii genomice demonstrează fără echivoc că speranţele unei revoluţii genomice în sănătate rămân totuşi foarte reale. Genomica are un potenţial enorm de a transforma radical medicina, dar această schimbare se va realiza treptat, în următorii 20–30 de ani. Vom încerca să sintetizăm argumentele care stau la baza acestei evaluări, urmând ca în alte articole să le detaliem pentru diferite categorii de afecţiuni.

   Secvenţierea genomului uman a fost mai curând un triumf al tehnologiei decât unul al ştiinţei. După anul 2005, tehnologiile de genotipare pe microreţele şi cele de nano-secvenţiere masivă şi paralelă a întregului genom diploid personal sau numai a secvenţelor codante ale genelor („exom“), precum şi metodologiile de evaluare a profilului de expresie genică au devenit mai simple, dar mai precise, mai rapide şi mai ieftine, inovând radical cercetarea biomedicală. Cu toate acestea, aplicaţiile tehnologiilor „-omice“ în practica medicală sunt încă modeste şi lente, din cauza translaţiei insuficiente a cercetărilor în clinică şi a dificultăţilor de interpretare a rezultatelor. Chiar şi atunci când genomica a produs aplicaţii clinice importante, adoptarea şi folosirea lor de către practicieni este greoaie; de exemplu, utilizarea testelor pentru identificarea mutaţiilor sau a profilului expresiei genice în cancerul de sân (caseta 1), cancerul pulmonar sau colorectal, precum şi a testelor farmacogenetice de predicţie a răspunsului la medicamentele actuale. Aceasta demonstrează că lumea medicală (clinicieni şi manageri) nu este suficient de pregătită pentru implementarea beneficiilor reale ale genomicii în medicina clinică (cu toate că relaţia cost-eficienţă este pozitivă).

   În viitorul apropiat, tehnicile de analiză genomică vor contribui la descifrarea mai profundă a patogeniei moleculare a bolilor, la determinarea predictivă a mutaţiilor pentru diferite afecţiuni şi realizarea unui sfat genetic presimptomatic, la studiul genomului celulelor canceroase dar şi a repertoriului imun (receptorii celulelor B şi T) sau microbiomului. Cu siguranţă, analiza genomului personal le va permite părinţilor să stabilească preconcepţional dacă sunt purtători sănătoşi de mutaţii în genele cunoscute a fi implicate în bolile ereditare (s-a stabilit recent că fiecare persoană „normală“ este purtătoarea – în stare heterozigotă – a circa 100 de mutaţii implicate în producerea unor boli monogenice recesive) şi, în funcţie de rezultat, să recurgă la diagnostic preimplantator/prenatal pentru a avea copii sănătoşi. Totuşi, se apreciază că în curând testele genomice se vor folosi „de rutină“, la fel cum sunt astăzi utilizate analizele biochimice.

   În ultimii 12 ani s-au realizat progrese importante în identificarea genelor şi mutaţiilor în bolile monogenice, mendeliene. Dacă până în anul 2000 erau identificate genele mutante în circa 100 de astfel de afecţiuni, în prezent numărul lor a ajuns la aproape 3.000 şi probabil în următorul deceniu va fi elucidată etiopatogenia tuturor bolilor monogenice din catalogul OMIM şi vor fi descoperite altele noi. Cu siguranţă, diagnosticul acestor afecţiuni va fi nu numai precis, dar şi rapid, eliminând incertitudinile şi, posibil, generând noi soluţii de tratament, inclusiv prin terapie genică. La fel se va întâmpla şi cu identificarea unor dezechilibre cromozomiale mici, submicroscopice, depistabile prin tehnici genomice bazate pe microreţele („cariotipul digital sau molecular“), la pacienţi cu retard mental idiopatic, autism sau anomalii congenitale fără o cauză cunoscută. În ambele situaţii – bolile monogenice şi anomaliile cromozomiale mici – o dificultate va fi însă diferenţierea dintre variantele cauzale şi polimorfismele genomice normale (SNPs, indels, inversii, CNV – discutate anterior, la această rubrică); realizarea unui catalog complet al variantelor genomice („Proiectul 1.000 de genomuri“) va fi util în aceste situaţii.

   O aplicaţie importantă a genomicii se regăseşte în studiul bolilor comune ale adultului, afecţiuni complexe produse prin interacţiunile dintre mai multe gene (poligenie) şi mediul/stilul nostru de viaţă. Până în 2011 au fost efectuate peste 1.200 de studii de asociaţie la nivelul întregului genom („genome-wide association studies“ – GWAS), în peste 200 de boli comune, identificând circa 4.000 de regiuni genomice (codante şi necodante) ce găzduiesc variante comune (prezente la peste 5% din populaţie) asociate cu un risc crescut de producere a acestor boli; în aceste regiuni ar putea fi identificate gene/loci de susceptibilitate la boală.    Identificarea regiunilor/locilor genomici prin GWAS poate avea două consecinţe importante: predicţia riscului pentru o boală viitoare şi elucidarea mecanismelor patogenice care stau la baza unei boli. Predicţia riscului de boală poate avea un impact imediat (a început deja comercializarea unor teste genomice predictive „direct pentru consumatori“), deşi utilitatea clinică a testelor predictive depinde atât de gradul de predicţie (prin mai mulţi markeri genetici), cât şi de posibilitatea aplicării unor intervenţii medicale sigure şi eficiente care să modifice această predicţie. În ansamblu, rezultatele studiilor realizate până în prezent sunt modeste, chiar dezamăgitoare, deoarece majoritatea variantelor genetice asociate cu o boală comună explică doar o parte relativ mică (10–30%) din heritabilitatea ei. Nu este sigur că utilizarea variantelor genomice (cunoscute sau viitoare) pentru predicţia riscului de boală va fi utilă clinic pentru toată populaţia; probabil că testele predictive vor fi benefice pentru subgrupe de pacienţi cu risc crescut de boală (de exemplu, persoane sănătoase cu rude afectate de cancer de sân) sau pentru predicţia răspunsului la tratament. În schimb, înţelegerea mai profundă a mecanismelor moleculare ale bolilor va avea cu siguranţă un impact mai mare decât predicţia, permiţând dezvoltarea unor noi terapii. În unele afecţiuni (de exemplu, în boala coronariană – caseta 2) au fost evidenţiate gene cunoscute dar şi alte gene noi ce intervin în căi metabolice cunoscute sau recent identificate, ţinte potenţiale pentru noi medicamente.