Reacțiile adverse la produsele farmaceutice reprezintă un risc important în practica medicală zilnică. Ele pot fi clasificate după mai multe criterii, cea mai utilizată fiind aceea care le împarte în reacții de tip A și reacții de tip B.

Reacțiile de tip A apar la majoritatea persoanelor care primesc medicamentul într-o doză crescută și pe o perioadă îndelungată, fiind predictibile pe baza proprietăților farmacologice cunoscute. Câteva exemple sunt insuficiența hepatică provocată de o supradoză de acetaminofen, greața și cefaleea provocate de metilxantine, alterarea florei bacteriene gastrointestinale după tratamentele îndelungate cu antibiotice orale (diaree) și creșterea nivelurilor serice ale teofilinei/eritromicinei dacă se administrează concomitent eritromicină.

Reacțiile de tip B sunt impredictibile și sunt restricționate la o subpopulație vulnerabilă de pacienți. Acestea sunt reprezentate de: intoleranță (apariția efectului secundar la doze subterapeutice), tinitus (după administrarea de aspirină), idiosincrazie. Ultima este un efect secundar al medicamentului neatribuibil proprietăților farmacologice cunoscute ale acestuia și nemediat imunologic, cum ar fi deficiența de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază, responsabilă pentru anemia apărută după administrarea medicamentelor antioxidante. Altă reacție de tip B este reacția medicamentoasă imunologică, cum ar fi anafilaxia la beta-lactamine.  

Imediat sau întârziat  

Reacțiile secundare la medicamente care apar ca o consecință a unui răspuns imun medicament-specific sunt denumite reacții medicamentoase imunologice sau, uzual, alergii medicamentoase. Organizația mondială a sănătății (OMS) a recomandat utilizarea termenilor „imediat”, respectiv „întârziat” pentru referirea la momentul instalării semnelor și simptomelor reacției de la momentul administrării medicamentului. Reacțiile imediate (care apar în prima oră de la administrare) sunt mediate în principal prin intermediul anticorpilor IgE specifici, pe când cele întârziate (care apar după o oră) sunt cel mai frecvent mediate de limfocitele T cu memorie. Cele mai comune medicamente care provoacă reacții de hipersensibilitate sunt antibioticele beta-lactamice și antiinflamatoarele nesteroidiene, urmate de substanțele de contrast iodate, agenții blocanți neuro-musculari, medicația antiepileptică. Alte medicamente implicate în producerea acestor reacții, cu o frecvență mai redusă, sunt medicamentele oncologice (platine, taxani), citokinele și anticorpii anti-citokine biologici. Reacții de hipersensibilitate au fost decrise și la alte clase de medicamente, dar acestea sunt în principal rapoarte de caz sau mici serii de pacienți.  

Testul de provocare medicamentoasă  

Diagnosticul alergiei medicamentoase este realizat de medicul alergolog pe baza unei anamneze complexe (istoricul complet al reacției, evaluarea medicamentului sau a medicamentelor administrate concomitent pacientului, expunerile anterioare la medicamentul incriminat sau la medicamente înrudite, istoricul de atopie). Etapa următoare constă în îngustarea listei medicamentelor candidate pe baza asocierilor temporale și intensității semnelor și simptomelor reacției, evaluarea farmaco-epidemiologică a listei de candidați și stoparea sau înlocuirea medicamentelor incriminate cu observarea consecințelor.

În cazul în care până în acest moment nu s-a putut stabili un diagnostic ferm, se pot efectua teste serologice pentru evaluarea hipersensibilității. Cele mai utilizate teste sunt: depistarea IgE medicament-specific, testul de degranulare a bazofilelor (pentru alergiile imediate) și testul de transformare limfoblastică (pentru alergiile prin mecanism întârziat). Interpretarea acestor analize trebuie făcută întotdeauna în contextul clinic al pacientului.

Testul de provocare medicamentoasă (DPT) reprezintă administrarea controlată a unui medicament pentru a diagnostica hipersensibilitatea medicamentoasă mediată imun și non-imun și constituie ultima etapă în diagnosticul de acuratețe al reacțiilor de hipersensibilitate medicamentoasă atunci când evaluările anterioare sunt negative sau indisponibile. DPT prezintă avantajul de a reproduce simptomele alergice și orice alte manifestări clinice adverse indiferent de mecanismul subiacent și este considerată din punct de vedere european (de Academia europeană de Alergologie și Imunologie clinică) investigația „gold standard” a diagnosticului hipersensibilității medicamentoase.  

Rolurile și realizarea DPT  

Realizarea DPT trebuie să îndeplinească anumite condiții: personal antrenat (medic alergolog) specializat în efectuarea testului, capabil să recunoască și să trateze reacția de hipersensibilitate de la primele semne și simptome; echipament adecvat pentru resuscitarea de urgență (antihistaminice orale și injectabile, corticosteroizi orali și injectabili, adrenalină injectabilă, salbutamol spray, acces facil la o unitate de terapie intensivă).

Pentru efectuarea testării, este necesară o evaluare clinică a pacientului, măsurarea TA și AV, montarea unei branule i.v., obținerea consimțământului informat. Sunt folosiți, atunci când este posibil, agenți comerciali, ruta de administrare putând fi orală, cutanată, parenterală, bronșică (în funcție de tipologia reacției anterioare suspectată a fi de natură alergică). Doza de început depinde de severitatea și intervalul de timp între administrarea medicamentului și momentul apariției reacției (1/10.000-1/10), iar durata testării este în medie de 30–90 de minute, în funcție de particularitatea cazului.  

Indicații și contraindicații  

Rolurile DPT sunt confirmarea diagnosticului, excluderea reactivității încrucișate, oferirea unei alternative sigure de tratament, excluderea diagnosticului, urmărirea evoluției naturale. Confirmarea diagnosticului stabilește un diagnostic ferm de alergie medicamentoasă la pacienții cu teste serologice negative, neconcludente sau indisponibile. Este crucială în diagnosticarea reacțiilor de hipersensibilitate la AINS, inhibitori ai pompei de protoni, fluoroquinolone, anestezice locale și parțial la antibioticele beta-lactamice. DPT începe cu testarea cutanată alergologică de tip prick, urmată de administrarea i.d. diluată a medicamentului și, acolo unde este cazul, se încheie cu administrare i.m., i.v. sau inhalator (test de provocare gradată).

Excluderea reactivității încrucișate constă în verificarea prin testare a unei eventuale reacții încrucișate în aceeași familie de medicamente între un medicament care nu a mai fost administrat pacientului și un medicament din aceeași clasă care a provocat anterior reacții de hipersensibilitate (de exemplu, betalactamine, cefalosporine, peniciline, antiinflamatoare – etoricoxib, meloxicam, acid acetilsalicilic, ibuprofen).

În ceea ce privește oferirea unei alternative de tratament, scopul testării este de a oferi medicamente sigure non-înrudite structural și farmacologic pacienților cu hipersensibilitate dovedită (de exemplu, testarea fluoroquinolonelor și a macrolidelor la pacienții cu hipersensibilitate la beta-lactamine).

Excluderea diagnosticului, ca rol al DPT, are în vedere eliminarea diagnosticului de hipersensibilitate la pacienții cu istoric neconcludent și simptome nespecifice (conform OMS, numeroase persoane sunt supradiagnosticate cu alergie medicamentoasă doar pe baza istoricului, fără teste adecvate). Urmărirea evoluției naturale constă în evaluarea persistenței hipersensibilității medicamentoase la un pacient cunoscut cu un istoric de alergie medicamentoasă, din cauza posibilității apariției spontane a toleranței clinice.

DPT prezintă și anumite contraindicații. Acestea țin de factori legați de pacient (precum boală cronică concomitentă necontrolată, astm decompensat, sarcină, tratament cu beta-blocante, contraindicații de folosire a adrenalinei), severitatea reacției inițiale (sindroame vasculitice, exanteme buloase – Sindromul Stevens-Johnson –, necroliză epidermală toxică), anafilaxie severă, sindroame de hipersensibilitate indusă medicamentos (DRESS), implicare specifică de organ (hepatic, renal, discrazie sanguină), boli autoimune induse medicamentos (lupus), pustuloză exantematoasă generalizată acută.  

Avantaje și dezavantaje  

Avantajele DPT sunt confirmarea sau excluderea diagnosticului de hipersensibilitate medicamentoasă, utilizarea mai rară a alternativelor mai scumpe, utilizarea unui spectru mai mic de antibiotice, cu scăderea riscului de creștere a rezistenței bacteriene la antibiotice, costuri reduse ale algoritmilor de diagnosticare, profil de siguranță în general bun, toleranță pentru majoritatea pacienților, evitarea unor desensibilizări necesare, oferirea unei alternative sigure, scăderea costurilor sociale și financiare ale alergiilor medicamentoase.

Dezavantajele constau în potențialul periculos, faptul că protocoalele de testare sunt alese în funcție de anamneză (care nu este întotdeauna credibilă), posibila apariție a reacțiilor fals pozitive și fals negative, lipsa cofactorilor prezenți la momentul reacției inițiale, lipsa protocoalelor standardizate pentru majoritatea medicamentelor, lipsa unor biomarkeri credibili, prezența multor contraindicații la unii pacienți, dificultatea interpretării simptomelor subiective, faptul că în anumite situații testul nu este suficient pentru reintroducerea medicamentului, nevoia de personal specializat (alergolog) și dotări corespunzătoare.

Un alt dezavantaj al DPT este realizarea frecventă a acestuia de către personalul medical fără pregătire de specialitate. Acest test ar trebui realizat doar de medicii alergologi și doar în unități medicale (secții de spital, clinici universitare) specializate. Testarea de rutină a antibioticelor în unitățile de spital de către personalul medical fără pregătire de specialitate (asistente medicale) conduce în multe cazuri la rezultate fals pozitive, din cauza testării nediluate a antibioticelor prin tehnică intra-dermică, ceea ce conduce la reacții iritative locale, confundate cu reacții pozitive.

Alte probleme constau în faptul că testarea unui medicament care nu a mai fost utilizat anterior de pacient este inutilă (condiția ca o persoană să fie alergică la o substanță medicamentoasă este contactul anterior cu aceasta); testarea uni medicament pe care pacientul l-a tolerat anterior (probabilitate mică de apariție în timp a hipersensibilității); testarea incompletă – utilizarea doar a etapei i.d. din întreg protocolul, cu consecințele prezentate mai sus. De asemenea, trebuie menționat că testul de provocare evaluează situația hipersensibilității la momentul testării, neavând nicio valoare predictivă în viitor (un test negativ nu exclude o posibilă reacție
alergică în viitor).

Alergia medicamentoasă reprezintă o patologie în creștere în secolul XXI, din cauza utilizării excesive a medicamentelor. DPT își va păstra valoarea diagnostică în anumite cazuri bine precizate, până la apariția unor alternative mai performante din punct de vedere diagnostic. De asemenea, există o nevoie reală de standardizare a procedurilor și interpretării rezultatelor, de un număr suficient de profesioniști din domeniul medical (medici alergologi) și de facilități dotate corespunzător pentru realizarea acestora.