Newsflash
Ars Medici

Complementul și CD14 – ținte în sepsis și SIRS

Complementul și CD14 – ținte în sepsis și SIRS
     Sepsisul reprezintă dezvoltarea sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS) în prezența infecției și rezultă din interacțiunea complexă între organismul-gazdă și agenții infecțioși. Răspunsul sistemic la infecție începe cu un răspuns inflamator autolimitat, dar când mecanismele compensatoare de control ale organismului sunt depășite, germenii părăsesc zona localizată și invadează circuitul sanguin.
     Sepsisul este un sindrom dinamic, cauzat de dezechilibre în lanțul inflamator. Microorganismele implicate în patogenia sepsisului sunt: cocii Gram pozitivi (stafilococi, streptococi) bacilii Gram negativi (Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, E. Coli) și ciupercile (Candida).

 

Răspuns atenuat în sepsis

 

     Între bacterii, răspunsul imun al gazdei, căile inflamatorii și căile de coagulare pot exista interacțiuni complexe. Cercetările sugerează că patogenitatea fungică este dată nu numai de afectarea directă a țesuturilor implicate, ci și de un răspuns inadecvat al  organismului în prezența fungilor, prin modificarea celulelor sistemului imunitar. În prezent, are loc studierea mecanismelor moleculare de inducție a sepsisului declanșate de Candida albicans, prin identificarea genelor fungice care sunt responsabile de răspunsurile specifice ale organelor gazdei (1, 2).
     Atenuarea răspunsului inflamator sistemic indus de sepsis, cu dezechilibru homeostatic, a fost una din premisele principale în domeniul cercetării legate de sepsis. Sepsisul determină modificări celulare și metabolice, declanșând șoculul septic. Culturile sanguine pozitive se găsesc în 17% din cazurile de sepsis, în 25% din cazurile de sepsis sever și în 69% din cazurile de șoc septic, fiind responsabile pentru cea mai mare parte din decese (2).
     SIRS reprezintă răspunsul de adaptare al homeostaziei sistemice, însă disfuncția organelor oglindește consecințele unei adaptări ineficiente, în cazul stării septice. Sepsisul sever reprezintă sepsisul complicat cu disfuncție organică multiplă (Multiple Organ Dysfunction Syndrome – MODS), care se dezvoltă când reacția compensatorie antiinflamatorie este ineficientă. Disfuncția organică multiplă include una sau mai multe din următoarele dereglări: respiratorii, cardiovasculare, neurologice, disfuncții ale barierei intestinale.
     Scorul SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) este o metodă simplă, dar eficientă pentru a descrie disfuncții de organ la pacienții în stare critică. În primele 48 de ore, creșterea scorului SOFA anticipează o rată a mortalității de cel puțin 50%, fiind un bun indicator de prognostic (3).
     O caracteristică importantă a sepsisului este supresia sistemului imunitar al organismului. Sistemul imunitar înnăscut este o formă universală de apărare a gazdei împotriva infecțiilor. Recunoașterea imunității congenitale se bazează pe un număr limitat de receptori codificați, structuri moleculare care permit sistemului imunitar să distingă componentele infecțioase de cele neinfecțioase. Imunitatea înnăscută are o deosebită importanță în prima linie de apărare a organismului, prin identificarea microorganismelor patogene, de către receptorii de recunoaștere specifică ce se găsesc pe suprafața monocitelor, macrofagelor și a celulelor dendritice. Imunitatea înnăscută include neutrofilele polimorfonucleare și celulele endoteliale.

 

Molecule endogene pot stimula receptorii Toll-like

 

     De asemenea, imunitatea înnăscută implică clasa de receptori Toll-like (TLR), o componentă recent descoperită a sistemului imun înnăscut. Receptorii TLR sunt proteine transmembranare care conțin leucină extracelular. Receptorul IL-1R și TLR sunt activatori ai diferiților factori de transcripție, inclusiv ai factorului nuclear kappa B (NF-kB), care este implicat în expresia multor citokine proinflamatorii. Secvența implicată după activarea TLR este mediată de trei complexe proteice: un complex pe receptor, complexul care degradează I-kB (inhibitorul de kappa B) și complexul care fosforilează proteina inhibitoare I-kB. Odată degradată proteina I-kB, semnalul nuclear localizat al NF-kB se deplasează către nucleu și activează ținta genelor (4, 5).
     Când produsele microbiene activează  receptorii Toll-like, se declanșează starea septică și apoi sepsisul, cu insuficiența multiplă de organe, șoc și deces. Cu toate acestea, descoperirile recente au demonstrat că molecule endogenepot stimula receptorii Toll-like. Receptorul pentru endotoxină numit receptor Toll-like 4 este suprimat, eliberareaacestuia fiind primul pas în sepsis. Descoperirile recente sugerează căendotoxina ar putea să nu inițiezeîntotdeauna sepsisul și explică de ce terapiile antiendotoxine au eșuau (2).

 

Tratament potențial în sepsis

 

     Un model de receptor de recunoaștere cu rol important în imunitatea înnăscută este CD14. Inhibarea combinată a CD14 și a complementului, doi inductori principali ai răspunsului inflamator, s-a dovedit deosebit de eficientă în atenuarea inflamației induse de bacteriile Gram-negative (6,7). În cele din urmă, s-a susținut că o inhibare combinată a complementului și CD14 reprezintă unpotențial regim de tratament general, incluzând inflamația sistemicănon-infecțioasă și leziunile determinate de ischemia de reperfuzie (8). Inhibitorii de complement și CD14 și astfel complexul receptor LPS (CD14/TLR4/MD-2) au fost testate pentru a investiga efectul asupra răspunsului inflamator. Activarea complementului (Terminal complement complex – TCC) a fost blocată complet de fiecare dată când a fost adăugată compstatina, în timp ce citokinele și MPO au crescut constant între intervalele de timp respective (7). Numeroase studii au investigat inhibarea mediatorilor, incluzând IL-1 beta și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) (6). Diminuarea inflamației induse de Escherichia coli într-un cadru post-provocare sugerează o fereastră terapeutică potențială pentru tratamentul sepsisului (7).
     În studiile preclinice anterioare, s-a demonstrat orientarea moleculelor cheie C3 sau C5 ale complementului și CD14 alfamiliei TLR a avut un vast efect antiinflamator pe bacteriiGram-negative care au  indus inflamația și sepsisul. Aceste studii au elucidat semnificația acestor molecule-cheie,ca obiective importante pentru intervenția însepsis și sindromul de răspuns inflamator sistemic. CD14 este un receptor de semnalizare atât pentru bacteriile Gram-negative, cât și pentru lipoarabinomanan micobacterii (LAM), care nu dispun de unitățile manozil terminale (AraLAM). Cercetătorii au comparat abilitățile de AraLAM și LAM manozilate (ManLAM) de a induce diferite răspunsuri în cele două populații de celule monocite: proaspăt izolate din sângele periferic uman (PBM) și macrofage derivate din monocite (MDM). Răspunsul a fost blocat atât de anticorpii anti-CD14, cât și de anticorpii anti-MMRc. Ulterior, s-a constatat că AraLAM a indus o creștere tranzitorie a calciului într-o subpopulație de PBM (9).

 

Niveluri anormale de microARN în sepsis

 

     Recent, în rețeaua complexă a sepsisului, a fost pus în evidență microARN-ul, o formă specială de material genetic non-codant (10). Cele mai recente studii afirmă că reglarea expresiei genetice prin intermediul microARN îndeplinește un rol foarte important în diferite procese celulare (diferențierea celulară, ciclul celular și apoptoza). (11,12). Rolul individual al fiecărui microARN și rolul  exact  al rețelei de microARN se află în curs de cercetare (13). La bolnavii cu sepsis s-au determinat niveluri anormale ale următoarelor tipuri de microARN: miR-132, miR146, miR-150 și miR23b (14,15). La elaborarea răspunsului imun înnăscut ca rezultat al stimulării cu LPS a macrofagelor și monocitelor s-a determinat creșterea unor tipuri de microARN: miR-125a, miR-132, miR-146a, miR-155 și miR-9 (14,17).
     MicroARN-25 poate fi utilizat ca biomarker pentru diagnosticul și evaluarea sepsisului. De asemenea, poate fi asociat cu stresul oxidativ și este de așteptat ca acesta să devină țintă  pentru terapia antioxidantă (16). Un fragment al microARN este miR-23b,care contribuie la reglementarea mai multor căi de semnalizare și previne multe boliautoimune, prin reglarea mecanismelor de acțiune ale citokinelor inflamatorii. Funcția și mecanismelemiR-23b în sepsis sunt în curs de investigații (15, 18).
     Actualmente, se realizează studii cu scopul de a descoperi microARN care pot fi utilizați ca biomarkeri în sepsis. Expectative de ameliorare a prognosticului vital al pacienților septici sunt legate de progresele geneticii și ale biologiei moleculare. În continuare, se efectuează cercetări cu scopul determinării microARN, pentru a diferenția pacienții cu sepsis de pacienții sănătoși. Se încearcă stabilirea unei legături între nivelurile plasmatice de microARN și severitatea sepsisului. Deși cei mai mulți pacienți decedează în stadiile tardive, unii pacienți decedează în faza inițială a sepsisului (19). Studiul factorilor care intervin în sepsis va permite dezvoltarea noilor modalități terapeutice. Sepsisul rămâne, totuși, o cauză de morbiditate și mortalitate crescute.

Notă autor:

Bibliografie

1. Danai P, Martin GS. Epidemiology of sepsis: recent advances. Curr Infect Dis Rep. 2005 Sep;7(5):329-34

2. Gregory J Brunna, Jeffrey L Platta. The etiology of sepsis: turned inside out. Volume 12, Issue 1, January 2006, Pages 10–16

3. Ferreira FL et al. Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients. JAMA. 2001 Oct 10;286(14):1754-8

4. Lubetsky JB et al. The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents. J Biol Chem. 2002 Jul 12;277(28):24976-82

5.Ostos MA et al. Implication of natural killer T cells in atherosclerosis development during a LPS-induced chronic inflammation. FEBS Lett. 2002 May 22;519(1-3):23-9

6. Thorgersen EB et al. Inhibition of complement and CD14 attenuates the Escherichia coli-induced inflammatory response in porcine whole blood. Infect Immun. 2009 Feb;77(2):725-32

7. Antal-Szalmas P. Evaluation of CD14 in host defence. Eur J Clin Invest. 2000 Feb;30(2):167-79

8. Barratt-Due A et al. Bride and groom in systemic inflammation--the bells ring for complement and Toll in cooperation. Immunobiology. 2012 Nov;217(11):1047-56.

9. John Bernardo et al. Differential responses of human mononuclear phagocytes to mycobacterial lipoarabinomannans: role of CD14 and the mannose receptor. Infect Immun. 1998 Jan; 66(1): 28-35.

10. Hotchkiss RS, Nicholson DW. Apoptosis and caspases regulate death and inflammation in sepsis. Nature Reviews Immunology 6, 813-822 (November 2006)

11. Solomkin JS et al. Neutrophil dysfunction in sepsis. II. Evidence for the role of complement activation products in cellular deactivation. Surgery. 1981 Aug;90(2):319-27

12. Harrington LE, et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat Immunol. 2005 Nov;6(11):1123-32

13. Hotchkiss RS et al. Accelerated lymphocyte death in sepsis occurs by both the death receptor and mitochondrial pathways. J Immunol. 2005 Apr 15;174(8):5110-8

14. Nahid MA et al. miR-146a is critical for endotoxin-induced tolerance: Implication in innate immunity. J Biol Chem. 2009 Dec 11;284(50):34590-9

15. Wu M et al. microRNA-23b regulates the expression of inflammatory factors in vascular endothelial cells during sepsis. Exp Ther Med. 2015 Apr;9(4):1125-32

16. Yao L et al. Clinical evaluation of circulating microRNA-25 level change in sepsis and its potential relationship with oxidative stress. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Jul 1;8(7):7675-84

17. Liu L et al. Small interfering RNA targeting Toll-like receptor 9 protects mice against polymicrobial septic acute kidney injury. Nephron Exp Nephrol. 2012;122(1-2):51-61

18. Lima CX et al. Therapeutic effects of treatment with anti-TLR2 and anti-TLR4 monoclonal antibodies in polymicrobial sepsis. PLoS One. 2015 Jul 6;10(7):e0132336

19. Kelly JL et al. Is circulating endotoxin the trigger for the systemic inflammatory response syndrome seen after injury? Ann Surg. 1997 May;225(5):530-41

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe