Sepsisul
reprezintă dezvoltarea sindromului de răspuns inflamator sistemic (SIRS) în
prezența infecției și rezultă din interacțiunea complexă între organismul-gazdă
și agenții infecțioși. Răspunsul sistemic la infecție începe cu un răspuns
inflamator autolimitat, dar când mecanismele compensatoare de control ale
organismului sunt depășite, germenii părăsesc zona localizată și invadează
circuitul sanguin.
Sepsisul este un sindrom dinamic, cauzat de
dezechilibre în lanțul inflamator.
Microorganismele implicate în patogenia sepsisului sunt: cocii
Gram pozitivi (stafilococi, streptococi)
bacilii Gram negativi (Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa, E. Coli) și ciupercile (Candida).
Răspuns atenuat în sepsis
Între bacterii, răspunsul imun al gazdei, căile inflamatorii
și căile de coagulare pot exista interacțiuni complexe. Cercetările
sugerează că patogenitatea fungică este dată nu numai de afectarea directă a
țesuturilor implicate, ci și de un răspuns inadecvat al organismului în prezența fungilor, prin
modificarea celulelor sistemului imunitar. În prezent, are loc studierea
mecanismelor moleculare de inducție a sepsisului declanșate de Candida
albicans, prin identificarea genelor fungice care sunt responsabile de
răspunsurile specifice ale organelor gazdei (1, 2).
Atenuarea
răspunsului inflamator sistemic indus de sepsis, cu dezechilibru homeostatic, a
fost una din premisele principale în domeniul cercetării legate de sepsis.
Sepsisul determină modificări celulare și metabolice, declanșând șoculul
septic. Culturile sanguine pozitive se găsesc în 17% din cazurile de sepsis, în
25% din cazurile de sepsis sever și în 69% din cazurile de șoc septic, fiind
responsabile pentru cea mai mare parte din decese (2).
SIRS reprezintă
răspunsul de adaptare al homeostaziei sistemice, însă disfuncția organelor
oglindește consecințele unei adaptări ineficiente, în cazul stării septice.
Sepsisul sever reprezintă sepsisul complicat cu disfuncție organică multiplă (Multiple
Organ Dysfunction Syndrome – MODS), care se dezvoltă când reacția
compensatorie antiinflamatorie este ineficientă. Disfuncția organică multiplă
include una sau mai multe din următoarele dereglări: respiratorii,
cardiovasculare, neurologice, disfuncții ale barierei intestinale.
Scorul SOFA (Sequential
Organ Failure Assessment) este o metodă simplă, dar eficientă pentru a
descrie disfuncții de organ la pacienții în stare critică. În primele 48 de
ore, creșterea scorului SOFA anticipează o rată a mortalității de cel puțin
50%, fiind un bun indicator de prognostic (3).
O
caracteristică importantă a sepsisului este supresia sistemului imunitar al
organismului. Sistemul imunitar înnăscut este o formă universală de apărare a
gazdei împotriva infecțiilor. Recunoașterea imunității congenitale se bazează
pe un număr limitat de receptori codificați, structuri moleculare care permit
sistemului imunitar să distingă componentele infecțioase de cele neinfecțioase.
Imunitatea înnăscută are o deosebită importanță în prima linie de apărare a
organismului, prin identificarea microorganismelor patogene, de către
receptorii de recunoaștere specifică ce se găsesc pe suprafața monocitelor,
macrofagelor și a celulelor dendritice. Imunitatea înnăscută include
neutrofilele polimorfonucleare și celulele endoteliale.
Molecule endogene pot stimula
receptorii Toll-like
De asemenea,
imunitatea înnăscută implică clasa de receptori Toll-like (TLR), o componentă
recent descoperită a sistemului imun înnăscut. Receptorii TLR sunt proteine
transmembranare care conțin leucină extracelular. Receptorul IL-1R și TLR sunt
activatori ai diferiților factori de transcripție, inclusiv ai factorului nuclear
kappa B (NF-kB), care este implicat în expresia multor citokine
proinflamatorii. Secvența implicată după activarea TLR este mediată de trei
complexe proteice: un complex pe receptor, complexul care degradează I-kB
(inhibitorul de kappa B) și complexul care fosforilează proteina inhibitoare
I-kB. Odată degradată proteina I-kB, semnalul nuclear localizat al NF-kB se
deplasează către nucleu și activează ținta genelor (4, 5).
Când produsele microbiene activează receptorii Toll-like, se declanșează starea septică și apoi
sepsisul, cu insuficiența multiplă de
organe, șoc și deces. Cu toate
acestea, descoperirile recente au
demonstrat că molecule endogenepot stimula receptorii Toll-like. Receptorul pentru endotoxină numit receptor Toll-like 4 este suprimat, eliberareaacestuia fiind primul pas în sepsis. Descoperirile recente sugerează căendotoxina ar putea să nu inițiezeîntotdeauna sepsisul și explică de ce terapiile
antiendotoxine au eșuau (2).
Tratament potențial în sepsis
Un model
de receptor de recunoaștere cu rol important în imunitatea
înnăscută este CD14. Inhibarea combinată a CD14 și a complementului, doi
inductori principali ai răspunsului inflamator, s-a dovedit deosebit de
eficientă în atenuarea inflamației induse de bacteriile Gram-negative (6,7). În cele din urmă, s-a susținut că o inhibare combinată
a complementului și CD14 reprezintă unpotențial regim de tratament general, incluzând inflamația sistemicănon-infecțioasă și leziunile
determinate de ischemia de reperfuzie
(8). Inhibitorii de complement și CD14 și astfel complexul receptor LPS
(CD14/TLR4/MD-2) au fost testate pentru a investiga efectul asupra răspunsului
inflamator. Activarea complementului (Terminal complement complex – TCC)
a fost blocată complet de fiecare dată când a fost adăugată compstatina, în
timp ce citokinele și MPO au crescut constant între intervalele de timp
respective (7). Numeroase studii au investigat inhibarea mediatorilor,
incluzând IL-1 beta și factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) (6).
Diminuarea inflamației induse de Escherichia coli într-un cadru
post-provocare sugerează o fereastră terapeutică potențială pentru tratamentul
sepsisului (7).
În studiile preclinice anterioare, s-a
demonstrat că orientarea
moleculelor cheie C3 sau C5 ale complementului și CD14 alfamiliei TLR a avut
un vast efect antiinflamator pe bacteriiGram-negative care au indus inflamația și sepsisul. Aceste studii au elucidat semnificația acestor molecule-cheie,ca obiective importante pentru intervenția însepsis și sindromul
de răspuns inflamator sistemic.
CD14 este un receptor de semnalizare atât pentru bacteriile Gram-negative, cât
și pentru lipoarabinomanan micobacterii (LAM), care nu dispun de unitățile
manozil terminale (AraLAM). Cercetătorii au comparat abilitățile de AraLAM și
LAM manozilate (ManLAM) de a induce diferite răspunsuri în cele două populații
de celule monocite: proaspăt izolate din sângele periferic uman (PBM) și
macrofage derivate din monocite (MDM). Răspunsul a fost blocat atât de
anticorpii anti-CD14, cât și de anticorpii anti-MMRc. Ulterior, s-a constatat
că AraLAM a indus o creștere tranzitorie a calciului într-o subpopulație de PBM
(9).
Niveluri
anormale de microARN în sepsis
Recent, în
rețeaua complexă a sepsisului, a fost pus în evidență microARN-ul, o formă
specială de material genetic non-codant (10). Cele mai recente studii afirmă că
reglarea expresiei genetice prin intermediul microARN îndeplinește un rol
foarte important în diferite procese celulare (diferențierea celulară, ciclul
celular și apoptoza). (11,12). Rolul individual al fiecărui microARN și
rolul exact al rețelei de microARN se află în curs de cercetare (13). La bolnavii cu
sepsis s-au determinat niveluri anormale ale următoarelor tipuri de microARN:
miR-132, miR146, miR-150 și miR23b (14,15). La elaborarea răspunsului imun
înnăscut ca rezultat al stimulării cu LPS a macrofagelor și monocitelor s-a
determinat creșterea unor tipuri de microARN: miR-125a, miR-132, miR-146a,
miR-155 și miR-9 (14,17).
MicroARN-25
poate fi utilizat ca biomarker pentru diagnosticul și evaluarea sepsisului. De
asemenea, poate fi asociat cu stresul oxidativ și este de așteptat ca acesta să
devină țintă pentru terapia antioxidantă
(16). Un fragment al microARN este miR-23b,care contribuie la reglementarea mai multor căi de semnalizare și previne multe boliautoimune, prin reglarea mecanismelor de acțiune ale
citokinelor inflamatorii. Funcția și mecanismelemiR-23b în sepsis sunt în curs de investigații (15, 18).
Actualmente, se
realizează studii cu scopul de a descoperi microARN care pot fi utilizați ca
biomarkeri în sepsis. Expectative de ameliorare a prognosticului vital al
pacienților septici sunt legate de progresele geneticii și ale biologiei
moleculare. În continuare, se efectuează cercetări cu scopul determinării
microARN, pentru a diferenția pacienții cu sepsis de pacienții sănătoși. Se
încearcă stabilirea unei legături între nivelurile plasmatice de microARN și
severitatea sepsisului. Deși cei mai mulți pacienți
decedează în stadiile tardive, unii pacienți decedează în faza inițială a sepsisului (19). Studiul factorilor care
intervin în sepsis va permite dezvoltarea noilor modalități terapeutice.
Sepsisul rămâne, totuși, o cauză de morbiditate și mortalitate crescute.