Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Antibioticele în terapia intensivă (2)

     Activitatea bactericidă maximă și tratamentul cu succes al infecțiilor severe prin administrarea de betalactamine este asigurată în condițiile unei concentrații plasmatice de patru–cinci ori mai crescută decât valoarea MIC pe o durată de timp cât mai lungă. Scăderea concentrației plasmatice de antibiotic sub valoarea MIC pe o durată de peste jumătate din intervalul dintre doze se însoțește de un risc semnificativ de dobândire a rezistenței microbiene la cefalosaporine.
     În cea de-a treia categorie sunt incluse antibioticele care manifestă un efect antibacterian combinat dependent atât de concentrație, cât și de timp (glicopeptide, chinolone, aminoglicozide), exprimat prin relația AUC/MIC. Date experimentale și clinice obținute în șocul septic demonstrează o valoare eficientă antibacteriană la valori ale AUC/MIC de peste 87 și până la 125 în cazul chinolonelor, de peste 10–20 în cazul aminoglicozidelor și de peste 400 în cazul vancomicinei în pneumoniile cu MRSA (15, 19–22).
     Modele experimentale farmacocinetice/farmacodinamice demonstrează că expunerea la antibiotice diferă fundamental în ceea ce privește dozele eficiente clinic față de cele necesare suprimării rezistenței antimicrobiene. Ca o consecință a acestui comportament, dozele menite a realiza o cură clinică bacteriană, fiind mai reduse prin administrare corelată cu valoarea MIC bacteriană, pot amplifica mecanismul de dobândire al rezistenței, prin selectarea unor tulpini bacteriene mutante. Concentrația de prevenție a mutațiilor (MPC) se referă la valoarea concentrației minime inhibitorii a ultimelor colonii de germeni susceptibili la un anumit antibiotic și împreună cu valoarea concentrației minime inhibitorii MIC definește conceptul de „fereastră de selecție a mutațiilor“ (MSW) (fig. 2).
     Așa cum se poate constata în fig. 2, aria delimitată de valorile concentrațiilor minime inhibitorii și de prevenție a mutațiilor sau zona de fereastră a mutațiilor (zona B), caracterizează concentrațiile plasmatice de antibiotic în care potențialul de selectare a tulpinilor mutante cu dobândire de rezistență antibiotică este semnificativ. În aria situată sub valoarea MIC (zona A), în ciuda lipsei eficienței antibacteriene, nu există o presiune reală în selectarea de germeni mutanți. În zona superioară concentrației de prevenție a mutațiilor (zona C), prin inhibarea celor mai puțin susceptibili germeni, dezvoltarea mutațiilor de rezistență la antibiotic este improbabilă.
     Din punct de vedere farmacologic, cu cât un germene își petrece un interval de timp mai îndelungat în domeniul concentrațiilor din fereastra de selecție, cu atât riscul de selectare a unui mutant rezistent este mai crescut. În consecință, administrarea unor doze de antibiotic care realizează concentrații plasmatice peste nivelul concentrației de prevenție a mutațiilor, va asigura un efect bactericid intens, de suprimare a germenilor mutanți cu risc crescut de dezvoltare a rezistenței la antibiotice. În mod similar, administrarea concomitentă a unor clase diferite de antibiotice realizează o îngustare a zonei de fereastră de selecție a mutațiilor și reduce riscul rezistenței microbiene (15, 23).

 

Farmacocinetica este modificată

 

     Luând în considerare modificările profunde ale parametrilor farmacocinetici la pacienții din terapie intensivă, dozarea corectă a antibioticelor poate reprezenta de asemenea o problemă serioasă.
     Creșterea volumului de distribuție prin suferința recentă (sepsis, hipoalbuminemie, arsuri) sau disfuncții anterioare (obezitate, insuficiență renală sau cardiacă) influențează semnificativ concentrația antibioticelor hidrosolubile (betalactami și carbapenemi în special).
     La pacienții cu șoc septic, scăderea clereanceului plasmatic al medicamentelor (depresie miocardică în cadrul disfuncției multiple de organe) sau creșterea acestuia (așa-zisul „clereance renal augmentat“ consecutiv stării de circulație hiperdinamică) influențează fundamental atingerea concentrațiilor optime de antibiotic.
     În mod similar, hipoalbuminemia frecventă de altfel la pacienții critici, influențează fracția de antibiotice legate de albumină. Deși inițial doza activă de antibiotic (nelegată de proteinele plasmatice) este crescută, rata de eliminare va fi mult crescută și concentrația plasmatică eficientă de antibiotic va fi dificil de menținut de-a lungul intervalului dintre doze. Efecte asemănătoare pot apărea în cazul pacienților supuși tehnicilor de supleere a funcției renale.
     Referitor la importanța modului de administrare a antibioticelor în optimizarea efectelor, administrarea prelungită (infuzie de trei ore) a betalactaminelor și carbapenemilor, pare să fie alternativa farmacocinetică cea mai eficientă, prin realizarea unor concentrații constant crescute peste valorile MIC bacteriene. Cu toate acestea, trebuie luată în considerare prezența unei mari variabilități interindividuale care poate conduce la frecvente sub- sau supradozări de antibiotic. În aceste circumstanțe particulare, în ciuda costurilor crescute și poate a restricțiilor logistice, monitorizarea concentrației eficiente a antibioticelor folosite poate oferi soluții definitive (24).

 

Cât de profitabile sunt noile molecule

 

     În contextul apariției cu celeritate a rezistențelor bacteriene la antibiotice, dar și din constrângeri economico-financiare, industria farmaceutică se confruntă cu o adevărată provocare.
     Dezvoltarea unui singur antibiotic necesită investiții preliminare cuprinse între 400 și 800 de milioane de dolari până în momentul lansării pe piață, iar antibioticul are o „durată de viață“ relativ scurtă, tocmai datorită apariției rezistenței microbiene, motiv pentru care investiția inițială este dificil de recuperat (1). Cu toate acestea, la solicitarea diferitelor societăți internaționale de prestigiu, dar și din rațiuni etice, industria farmaceutică avea, la mijlocul anului 2014, în portofoliul de producție și experimentare un număr de 45 de antibiotice noi, în cea mai mare parte adresate germenilor multirezistenți. În clasa betalactaminelor se remarcă combinarea unor molecule noi sau consacrate de cefalosporine cu inhibitori de betalactamaze.
     Ceftolozane/tazobactam combină o cefalosporină antipseudomonică cu un inhibitor de betalactamază, cu eficiență împotriva germenilor gram negativi multirezistenți inclusiv la carbapenem sau piperacillină/tazobactam. Se adresează infecțiilor severe de tract urinar, infecțiilor intraabdominale, pneumoniei nosocomiale sau asociată ventilației mecanice (1, 25).
     Ceftazidim/avibactamaduce avibactamul, inhibitor potent de betalactamaze, cu efect de creștere a eficienței ceftazidimei asupra Enterobacteriaceae, dar cu efect variabil asupra germenilor non-fermenetativi (P. aeruginosa, A. baumannii, S. maltophilia). Asocierea este eficientă în tratamentul pneumoniilor, meningitelor severe și pielonefritelor (1, 26).
     Ceftaroline/avibactam combină ceftaroline fosamil cunoscut cu activitate potentă asupra germenilor gram pozitivi (incluzând S. aureus meticilino-rezistent și S. pneumoniae multirezistent) cu avibactam, în scopul creșterii eficienței asupra enterobacteriaceaelor producătoare de factori de rezistență KPC, AmpC și diferite clase de ESBL. Cu toate acestea, manifestă activitate limitată asupra P. aeruginosa (1, 27).
     Din clasa aminoglicozidelor se remarcă plazomicin, un agent bactericid dependent de doză, cu acțiune potentă împotriva enterobacteriaceaelor producătoare de ESBL, inclusiv asupra germenilor non-fermentativi. De asemenea, prezintă activitate sinergică cu daptomicina împotriva S. aureus meticilino-rezistent, vancomicin intermediar sensibil sau vancomicin rezistent și cu carbapenemii și piperacilina/tazobactam împotriva P. aeruginosa. Este indicată în infecțiile complicate ale căilor urinare, bacteriemiile cu germeni gram negativi multirezistenți. De remarcat lipsa nefro- și ototoxicității caracteristică aminoglicozidelor (1, 28).
     Delafloxacin, aparținând clasei fluorochinolonelor, s-a dovedit activă împotriva germenilor gram pozitivi rezistenți la alte chinolone, incluzând streptococi, stafilococi meticilino-sensibili, meticilino-rezistenți și enterococi. Este activă de asemenea împotriva germenilor gram negativi, inclusiv P. aeruginosa. Eficacitatea terapeutică i-a fost demonstrată în infecții complicate ale tegumentului și țesutului subcutanat, pneumonia comunitară și exacerbările infecțioase ale bronșitei cronice (1).
     Clasa oxazolidinonelor care include linezolidul, caracterizată printr-o bună penetranță tisulară cu activitate intensă împotriva germenilor gram pozitivi incluzând MRSA, streptococii penicilino-rezistenți și enterococii vancomicino-rezistenți, furnizează trei compuși noi – tedizolid, radezolid și cadazolid. Tedizolidul se caracterizează printr-o bună biodisponibilitate și penetranță tisulară, fiind de patru ori mai activ asupra germenilor gram pozitivi și rezistenți la linezolid. Spre deosebire de linezolid, nu inhibă monoaminooxidaza și nu interferează cu sistemele adrenergic, dopaminergic și serotoninergic. Radezolidul dovedește o activitate superioară linezolidului împotriva S. pneumoniae, S. pyogenes, Hemophilus influenzae și Moraxella catarhallis în infecțiile respiratorii, motiv pentru care poate reprezenta opțiunea viitoare a terapiei empirice în pneumonia comunitară. Cadazolidul se remarcă prin potențialul crescut bactericid împotriva tulpinilor de Clostridium difficile și spre deosebire de vancomicină și metronidazol are o puternică acțiune de inhibare a toxinelor A și B, demonstrând de asemenea o puternică concentrare la nivelul colonului (1, 29–31).
     Din clasa glicopeptidelor, caracterizată prin activitate primordială asupra cocilor gram pozitivi, industria farmaceutică oferă câteva formulări recente, derivate ale compusului parental vancomicina, respectiv telavancina, oritavancina și dalbavancina.
     Telavancina a fost aprobată de FDA (Food and Drug Administration) în 2013 în tratamentul pneumoniei cu S. aureus indusă de ventilator, în absența unei alternative antibiotice. Se dovedește de asemenea eficientă în infecțiile produse de alți coci rezistenți la vancomicină. Oritavancina a fost aprobată de FDA în 2014 pentru tratamentul pacienților cu infecții grave ale țesutului cutanat și subcutanat cauzate de S. aureus (meticilino-rezistent și meticilino-susceptibil), diferite specii de Streptococcus și E. faecalis. Prezintă activitate bactericidă dependentă de concentrație, iar profilul ei farmacologic permite administrarea unei doze terapeutice unice, motiv pentru care nu este necesară ajustarea dozei în raport cu vârsta, funcția renală sau prezența unei disfuncții hepatice moderate. Dalbavancina, de asemenea aprobată de FDA în 2014 pentru terapia infecțiilor grave cutanate și subcutanate, având un spectru de activitate identic cu predecesorii ei, se caracterizează printr-un timp de înjumătățire lung, care permite administrarea sa în doză unică săptămânală (1, 32–34).
     Omadaciclina și Eravaciclina, două noi derivate ale clasei tetraciclinelor aflate în fază de studiu, manifestă potență crescută împotriva germenilor gram pozitivi (inclusiv MRSA, enterococ vancomicino-rezistent, pneumococ penicilino-rezistent) și gram negativi. În plus, eravaciclina se dovedește activă asupra germenilor gram negativi multirezistenți producători de ESBL și carbapenemaze (1, 35, 36).
     În ciuda apariției de noi antibiotice care probabil vor acoperi temporar anumite goluri terapeutice, lupta cu bacteriile și infecțiile este departe de a fi încheiată. Rezistența bacteriană nu va ține seama de introducerea de noi antibiotice, atâta timp cât utilizarea greșită sau abuzul de antibiotice nu va înceta. Înainte de a solicita introducerea de noi antibiotice potente și costisitoare în același timp, va trebui să învățăm să le utilizăm optimal pe cele existente.
     De asemenea, clinicienii împreună cu forurile societăților de profil vor trebui să elaboreze în regim de urgență programe naționale, care pe lângă ghidurile de utilizare optimă a antibioticelor, să precizeze măsuri exhaustive de prevenție, dezinfecție, decontaminare, reducere a focarelor de purtători de bacterii multirezistente și de diagnostic rapid al infecțiilor.
Bibliografie

1. Bassetti M et al. Light and shade of new antibiotics. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2015. Springer International 2015: 63-85

2. Harris PN. Clinical management of infections caused by Enterobacteriaceae that express extended-spectrum β-lactamase and AmpC enzymes. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):56-73.

3. Doi Y, Paterson DL. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):74-84

4. Doi Y et al. Acinetobacter baumannii: evolution of antimicrobial resistance-treatment options. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):85-98

5. McCarthy K. Pseudomonas aeruginosa: evolution of antimicrobial resistance and implications for therapy. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):44-55

6. Russotto V et al. Bloodstream infections in intensive care unit patients: distribution and antibiotic resistance of bacteria. Infect Drug Resist. 2015 Aug 10;8:287-96

7. Davis JS et al. Combination Antibiotic Treatment of Serious Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections. Semin Respir Crit Care Med 2015; 36(01): 003-016

8. European Center fo Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance interactive database (EARS-Net). Nov. 2015

9. Palomar M et al. Impact of a national multimodal intervention to prevent catheter-related bloodstream infection in the ICU: the Spanish experience. Crit Care Med. 2013 Oct;41(10):2364-72

10. Álvarez Lerma F et al. Guidelines for the prevention of ventilator-associated pneumonia and their implementation. The Spanish «Zero-VAP» bundle. Med Intensiva. 2014 May;38(4):226-36

11. Montero JG et al. Combatting resistance in intensive care: the multimodal approach of the Spanish ICU „Zero Resistance” program. Crit Care. 2015 Mar 16;19:114

12. Vazquez-Grande G, Kumar A. Optimizing antimicrobial therapy of sepsis and septic shock: focus on antibiotic combination therapy. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):154-66

13. Kumar A et al. Initiation of inappropriate antimicrobial therapy results in a fivefold reduction of survival in human septic shock. Chest. 2009 Nov;136(5):1237-48

14. Luyt CE et al. Antibiotic stewardship in the intensive care unit. Crit Care. 2014 Aug 13;18(5):480

15. Abdul-Aziz MH et al. Applying pharmacokinetic/pharmacodynamic principles in critically ill patients: optimizing efficacy and reducing resistance development. Semin Respir Crit Care Med. 2015 Feb;36(1):136-53

16. Micek ST et al. A randomized controlled trial of an antibiotic discontinuation policy for clinically suspected ventilator-associated pneumonia. Chest. 2004 May;125(5):1791-9

17. Chastre J et al. Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial. JAMA. 2003 Nov 19;290(19):2588-98

18. Drusano GL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials. Clin Infect Dis. 2007 Jul 15;45 Suppl 1:S89-95

19. Moore RD et al. Clinical response to aminoglycoside therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis. 1987 Jan;155(1):93-9

20. McKinnon PS et al. Evaluation of area under the inhibitory curve (AUIC) and time above the minimum inhibitory concentration (T>MIC) as predictors of outcome for cefepime and ceftazidime in serious bacterial infections. Int J Antimicrob Agents. 2008 Apr;31(4):345-51

21. Craig WA. Basic pharmacodynamics of antibacterials with clinical applications to the use of beta lactams, glycopeptides, and linezolid. Infect Dis Clin North Am. 2003 Sep;17(3):479-501

22. Moise-Broder PA et al. Pharmacodynamics of vancomycin and other antimicrobials in patients with Staphylococcus aureus lower respiratory tract infections. Clin. Pharmacokinet. 43: 925–942

23. Baquero F, Negri MC. Strategies to minimize the development of antibiotic resistance. J Chemother. 1997 May;9 Suppl 3:29-37

24. Carlier M et al. Optimizing β-Lactam Antibiotic Therapy in the Critically Ill: Moving Towards Patient-tailored Antibiotic Therapy. Annual Update in Intensive Care and Emergency Medicine 2013. Springer International 2013:111-123

25. Livermore DM et al. Chequerboard titration of cephalosporin CXA-101 (FR264205) and tazobactam versus beta lactamase-producing Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother. 2010 Sep;65(9):1972-4

26. Zhanel GG et al. Ceftazidime-avibactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination. Drugs. 2013 Feb;73(2):159-77

27. Riccobene TA et al. Single- and multiple-dose study to determine the safety, tolerability, and pharmacokinetics of ceftaroline fosamil in combination with avibactam in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Mar;57(3):1496-504

28. Walkty A et al. In vitro activity of plazomicin against 5,015 gram-negative and gram-positive clinical isolates obtained from patients in canadian hospitals as part of the CANWARD study, 2011-2012. Antimicrob Agents Chemother. 2014 May;58(5):2554-63

29. Urbina O et al. Potential role of tedizolid phosphate in the treatment of acute bacterial skin infections. Drug Des Devel Ther. 2013 Apr 3;7:243-65

30. Locher HH et al. Investigations of the mode of action and resistance development of cadazolid, a new antibiotic for treatment of Clostridium difficile infections. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):901-8

31. Locher HH et al. In vitro and in vivo antibacterial evaluation of cadazolid, a new antibiotic for treatment of Clostridium difficile infections. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):892-900

32. Barriere, SL. The ATTAIN trials: efficacy and safety of telavancin compared with vancomycin for the treatment of hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia. Future Microbiol. 2014;9:281–289

33. Corey GR et al. Single-dose oritavancin in the treatment of acute bacterial skin infections. N Engl J Med. 2014 Jun 5;370(23):2180-90

34. Boucher HW et al. Once-weekly dalbavancin versus daily conventional therapy for skin infection. N Engl J Med. 2014 Jun 5;370(23):2169-79

35. Sutcliffe JA et al. Antibacterial activity of eravacycline (TP-434), a novel fluorocycline, against hospital and community pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Nov;57(11):5548-58

36. Solomkin JS et al. Phase 2, randomized, double-blind study of the efficacy and safety of two dose regimens of eravacycline versus ertapenem for adult community-acquired complicated intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):1847-54

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.