Utilizarea
antibioticelor în terapie intensivă trebuie făcută cu mare grijă în contextul
creșterii rezistenței microbiene și al lipsei apariției unor antibiotice noi,
cu spectru de acțiune extins sau eficiență crescută. Administrarea irațională și
exagerată a antibioticelor este cea care a condus, de-a lungul timpului, la
dezvoltarea rezistenței microbiene la efectul antibioticelor. Aceasta este o
provocare serioasă pentru clinician, dar și pentru sistemul de sănătate în
ansamblu. Creșterea rezistenței microbiene la antibiotice explică faptul că
jumătate dintre antibioticele prescrise în secțiile de terapie intensivă nu mai
acoperă spectrul antimicrobian cunoscut sau se dovedesc ineficiente în dozele
considerate optimale.
La această
stare de fapt se adaugă severitatea deosebită a infecțiilor din departamentele
de terapie intensivă, care în prezența unor comorbidități semnificative și a
unui teren imunodeficitar explică rata crescută a deceselor la pacienții
infectați sau creșterea semnificativă a duratei de spitalizare, aducând costuri
economice impresionante.
Microorganismele
cunoscute sub denumirea generică de germeni ESKAPE (Enterococcus faecium,
Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa și Enterobacteriaceae) sunt principalele implicate
în rezistența la antibiotice din departamentele de terapie intensivă.
Experții
centrelor de control și prevenție a bolilor din Europa și Statele Unite ale
Americii (ECDC și CDC) au definit trei categorii de germeni implicați în
fenomenul de rezistență microbiană la antibiotice: germeni multirezistenți
(MDR), germeni extensiv rezistenți (XDR) și germeni panrezistenți (PDR) (1).
Principalele mecanisme de rezistență bacteriană la antibiotice sunt
reprezentate de producția de betalactamaze cu spectru extins (ESBL),
cefalosporinaze encodate cromozomial sau plasmid transferabile intermicrobian
(AmpC). Deși acești factori de rezistență sunt generați natural intramicrobian,
intensitatea sintezei lor poate fi stimulată prin utilizarea extensivă de
antibiotice betalactamice și cefalosporine de generația a treia.
De asemenea, în
ultimii 15 ani a fost raportată creșterea îngrijorătoare a rezistenței
microbiene la carbapenemi, mediată prin producția de carbapenemaze (K.
pneumoniae – KPC-carbapenemaza și OXA-carbapenemaza și Enterobacteriaceae
– NDM-carbapenemaza, fiind cele mai studiate).
Prezența
colonizărilor, dar mai ales a infecțiilor cu germeni producători de factori de
rezistență a crescut îngrijorător, având o incidență crescută la pacienții
multispitalizați, vârstnici, tratați prin manevre invazive repetate sau/și
antibioticoterapie cu spectru larg de lungă durată. Extrem de îngrijorătoare
este incidența mortalității în cazul acestor infecții, putând ajunge până la
40% în infecțiile cu germeni producători de carbapenemaze, dublată de lipsa opțiunilor
alternative de antibioticoterapie (2, 3).
În cele ce
urmează vom trece în revistă principalele provocări în relație cu profilul
actual al germenilor cauzatori de infecții în terapie intensivă și strategiile
actuale de optimizare a antibioticoterapiei. De asemenea, vom face referire la
recomandările recente de utilizare optimă a antibioticelor consacrate, dar și a
unor noi antibiotice în terapie intensivă.
Germenii implicați și factorii de risc
Acinetobacter
baumannii a devenit în ultimii 20 de ani unul
dintre cei mai problematici germeni, prin natura complexă a rezistenței la
antibiotice și capacitatea crescută de a supraviețui în condițiile mediului
spitalicesc. Bacilul este responsabil de colonizarea și infecția tractului
respirator, a plăgilor superficiale sau profunde, de infecții nosocomiale de
cateter grave, la pacienții vârstnici, imunocompromiși, ventilați mecanic sau
aflați în tratamente antibiotice prelungite. Mortalitatea infecțiilor cu A.
baumanii poate ajunge, în șocul septic, la 70%.
Tradițional
considerat susceptibil la administrarea de carbapenem în monoterapie, ultimii
ani au demonstrat o creștere alarmantă a rezistenței bacilului la acestea.
Alternativele terapeutice au rămas asocierile între polimixine (colistin
farmacocinetic optimizat și inițiat cu o doză de încărcare) și un agent
secundar, precum sulbactam, tigeciclină sau carbapenem (4).
Pseudomonas
aeruginosa este un alt germene cu capacitate
crescută de adaptare, colonizare, invazivitate și virulență exacerbată în
departamentele de terapie intensivă. Datorită acestor atribute, este
responsabil de un procent important din infecțiile nosocomiale de cateter,
infecțiile pulmonare asociate ventilației mecanice sau șocurile septice, unde
mortalitatea ajunge până la 40% la tulpinile care se dovedesc multirezistente
la terapia antibiotică. Factorii de risc independenți pentru dobândirea
multirezistenței antibiotice în infecția cu P. aeruginosa sunt considerați
manoperele invazive, ventilația mecanică, spitalizarea prelungită,
reinternările frecvente în terapie intensivă și corticoterapia.
În tulpinile
multirezistente sau extensiv rezistente la terapia convențională (carbapenem,
piperacilină-tazobactam), alternativele terapeutice, de altfel puține, sunt
reprezentate de administrarea de colistin monoterapie sau combinații ale
acestuia cu fosfomicină. Avantajele administrării inhalatorii de colistin sau
amikacină în pneumonia cu P. aeruginosa asociată ventilației mecanice
rămân deocamdată incerte (5).
Klebsiella
pneumoniae, considerat un germene oportunistic, este implicat
în producerea infecțiilor nosocomiale respiratorii, abdominale, de tract
urinar, de părți moi și de catetere intravasculare. Mecanismul principal de
inducere a rezistenței Klebsiellei la antibiotice este mediat plasmidic,
aceasta fiind recunoscută ca o adevărată „colectoare“ de plasmide ale
multirezistenței bacteriene. Infecția invazivă de cateter, rezistența la
carbapenemi, terapia empirică inadecvată și lipsa curei de șapte zile de
terapie antimicrobiană se coreleză cu o rată crescută a mortalității. De câțiva
ani ne confruntăm cu o incidență în creștere a rezistenței antibacteriene la
carbapenemi, singurele opțiuni terapeutice fiind asocierea de tigeciclină cu
colistin. Din nefericire, unele rapoarte relativ recente descriu sușe
rezistente chiar și la aceste antimicrobiene (6).
Staphylococcus
aureus meticilino-rezistent (MRSA) este unul
dintre germenii cei mai rezistenți la antibiotice, ale cărui infecții sistemice
se soldează cu o rată a mortalității de 20–30%. Lipsa de eficiență terapeutică
a vancomicinei, principalul antimicrobian în infecția cu MRSA, se datorează
penetranței tisulare reduse, efectului bactericid diminuat și dobândirii rapide
de rezistență la acest antibiotic. Cu toate acestea, o dozare optimă și
individualizată a vancomicinei, în special la bolnavii din terapie intensivă,
poate crește eficiența terapeutică a acesteia la tulpinile MRSA cu valori ale
concentrației minime inhibitorii – MIC < 2μg/mL.
Clasa
lipopeptidelor cu cele trei reprezentante (oritavancin, telavancin și
dalbavancin) în ciuda potenței ridicate împotriva MRSA, datorită timpului de
înjumătățire crescut și farmacocineticii complexe, sunt socotite agenți de
rezervă în pneumonia nosocomială. Cefalosporinele antistafilococice
(ceftobiprole și ceftaroline) sunt de asemenea rezervate infecțiilor severe
pulmonare cu MRSA, utilitatea lor fiind încă în evaluare. Comparativ cu vancomicina,
linezolidul are o bună concentrare pulmonară, fiind de asemenea recomandat în
infecțiile cu MRSA. Daptomicina este recomandată în infecțiile cu MRSA cu MIC
crescut la vancomicină, în endocarditele inimii drepte și septicemiile
stafilococice. Asocierea de quinupristin/dalfopristin (QD), deși se arată in
vitro foarte activă împotriva MRSA, nu este susținută ca asociere de primă
linie, pentru că nu există suficiente date care să o susțină. Deși tigeciclina și-a
dovedit eficiența în infecțiile intraabdominale, pulmonare și de țesuturi moi
subcutanate cu MRSA, nu poate fi considerată agent de primă linie, datorită
suspiciunii de creștere a mortalității prin bacteriemie și pneumonie asociată
ventilației, complicațiile având mecanisme incomplet elucidate (7).
Dublarea rezistenței la fluorochinolone
Conform datelor
furnizate de ECDC, referitoare la rezistența microbilor la antibiotice, situația
națională este una profund îngrijorătoare. Proporția germenilor multirezistenți
în 2014, în România, este într-o creștere alarmantă, comparativ cu cea din anii
precedenți și cu a celorlalte țări din spațiului european. Datele raportate în
2014 și comparate cu cele ale anului 2009, relevă menținerea unui procent de
peste 50% a rezistenței la carbapenemi în cazul tulpinilor de P. aeruginosa.
Se constată de asemenea o dublare a procentului tulpinilor de E. coli
rezistente la fluorochinolone, de K. pneumoniae multirezistent și de
S. aureus meticilino-rezistent (8).
Problema
rezistenței bacteriene este în mod cert una mult mai complexă în secțiile de
terapie intensivă, unde selectarea germenilor multirezistenți și riscul de
transmitere a germenilor de la un pacient la altul sunt semnificativ crescute.
Această stare de fapt impune necesitatea unor intervenții conjugate din partea
societăților de profil naționale, cu suport administrativ și financiar
guvernamental, în scopul implementării unor măsuri urgente de limitare și
reducere a creșterii incidenței multirezistenței bacteriene la antibiotice.
Asemenea soluții au fost deja implementate de alte societăți medicale europene
cu sprijin central, în cadrul unor programe naționale privind reducerea ratei
infecțiilor de cateter venos central și a pneumoniei asociată ventilației
mecanice (9, 10).
Considerând
rata mare de succes a acestor măsuri, în prezent sunt încă demarate, în Europa,
programe similare care vizează reducerea semnificativă a fenomenului de
rezistență multiplă a bacteriilor la antibiotice. Modalitatea inițială de
intervenție în cadrul acestor programe constă în definirea și identificarea
„hărților epidemiologice“ locale de germeni multirezistenți, pentru ca într-o
etapă următoare să fie elaborate și implementate măsuri adresate principalilor
factori incriminați în apariția și transmiterea infecțiilor cu germeni multirezistenți.
În mod specific, aceste măsuri se referă la prescrierea corectă a
antibioticelor, identificarea și prevenția colonizării bacteriene și la
eliminarea rezervoarelor cu germeni multirezistenți (11).
Lipsa diagnosticului nu trebuie să amâne instituirea
tratamentului
Optimizarea
terapiei cu antibiotice la pacienții din terapie intensivă așa cum a fost
sugerată de Societatea americană de boli infecțioase (IDSA), se referă la
atingerea unor obiective esențiale. Primii pași sunt identificarea rapidă a
pacienților cu infecții bacteriene, alegerea celui mai potrivit antibiotic sau
combinație de antibiotice în tratamentul empiric al infecțiilor, folosind
profilul farmacocinetic-farmacodinamic cel mai potrivit în relație cu doza și
modalitatea de administrare. Odată cu identificarea germenelui cauzator, se
recomandă descaladarea antibiotică și scurtarea pe cât posibil a duratei
antibioticoterapiei.
Identificarea
rapidă a infecției bacteriene severe permite inițierea precoce a
antibioticoterapiei și influențează în mod fundamental prognosticul. Este
binecunoscut faptul că în șocul septic fiecare oră de întârziere în
administrarea antibioticoterapiei este asociată cu creșterea semnificativă a
mortalității, motiv pentru care toate ghidurile de recomandare precizează
faptul că lipsa diagnosticului bacteriologic nu trebuie să amâne instituirea
antibioticoterapiei.
Astfel,
alegerea empirică a antibioticului trebuie realizată în concordanță cu
probabilitatea etiologică și susceptibilitatea antibacteriană cea mai crescută,
avându-se în vedere atingerea unor concentrații plasmatice ridicate la
administrarea primei doze. O concentrație terapeutică optimă inițială de
antibiotic este crucială în obținerea efectului antimicrobian și trebuie să țină
cont de creșterea volumului de distribuție, în cazul administrării unor
antibiotice precum betalactamine, aminoglicozide, vancomicina, teicoplanin și
colistin (12).
Se constată că
alegerea nepotrivită a terapiei empirice cu antibiotice în șocul septic se
realizează la 35% din pacienți, iar consecința acestei opțiuni nefericite se
soldează cu creșterea mortalității de până la cinci ori (13).
Din aceste
motive, recomandarea generală este ca în infecțiile grave însoțite de șoc
septic, terapia empirică inițială să fie realizată prin combinația de
antibiotice cu spectru larg, care asigură o bună acoperire antimicrobiană,
inclusiv asupra germenilor multirezistenți, în concordanță cu ghidurile de
recomandare adaptate localizării infecției și etiologiei bacteriene cele mai
probabile.
Administrarea
empirică a unei combinații de antibiotice prezintă avantaje prin creșterea
spectrului antibacterian, reducerea densității de germeni prin efectele
sinergice și/sau aditive, dar și dezavantaje prin creșterea costurilor, a
toxicității sistemice și potențialul de selectare a rezistenței bacteriene la
antibiotice. Comparativ cu monoterapia, terapia combinată antibiotică
administrată empiric și-a dovedit eficiența prin reducerea mortalității și a
spitalizării doar în cazul pacienților cu infecții grave cu P. aeruginosa,
a celor neutropenici cu sepsis sau a celor cu infecții grave însoțite de șoc
septic. Mai mult, acest beneficiu terapeutic la pacienții cu șoc septic este
semnificativ crescut prin asocierea unor antibiotice cu mecanisme de acțiune
diferite.
Alegerea optimă
a antibioticului sau asociației de antibiotice va avea în vedere datele
epidemiologice de rezistență microbiană locală (harta bacteriologică locală) și
factorii individuali de risc pentru rezistență microbiană, precum spitalizările
anterioare, utilizarea recentă de antibiotice sau colonizări bacteriene patente
(12, 14).
Administrarea pe durată lungă trebuie reconsiderată
Odată cu obținerea
diagnosticului bacteriologic al infecției (de obicei în primele 48–72 de ore),
spectrul antibioticoterapiei va fi îngustat și îndreptat țintit asupra
germenului etiologic al infecției. Deși există puține date care să ateste o
superioritate evidentă a antibioticelor bactericide asupra celor
bacteriostatice, administrarea primelor este recomandată în situația infecțiilor
severe amenințătoare de viață. Durata administrării antibioticoterapiei va fi
scurtată la maximum posibil, de preferat șapte–opt zile, în funcție de
răspunsul terapeutic și datele examenului microbiologic (12).
Date recente sugerează
ca suficientă o durată a antibioticoterapiei de patru–cinci zile, cu efecte
bactericide și de supresie a rezistenței bacteriene, în condițiile
administrării unor doze optimale. În schimb, o durată a antibioticoterapiei
care depășește 10 zile se corelează cu șanse crescute de selectare a unor
tulpini rezistente bacteriene, în special în condițiile administrării unor doze
inițiale suboptimale. Practica curentă de administrare a antibioticelor pe o
durată de 10–14 zile trebuie reconsiderată în viitor, deoarece are la bază date
limitate, opinii și mai puține evidențe medicale științifice. Totuși,
administrarea de antibiotice pe perioade mai lungi de 14 zile poate fi pusă în
discuție în cazuri bine selecționate precum focarele infecțioase profunde,
osteomielita, endocardita etc. (15–17).
Fereastra de selecție a mutațiilor
Un alt
principiu extrem de important în antibioticoterapie (în special în șocul
septic) este cel referitor la strategia de administrare a dozelor în concordanță
cu tipul de profil farmacocinetic/farmacodinamic al diferitelor clase de
antibiotice.
Privind din
perspectivă pur farmacologică, o serie de parametri farmacocinetici (dinamica
concentrației plasmatice de-a lungul a 24 de ore exprimată prin aria de sub
curba concentrației – AUC) sau farmacodinamici (timpul – T în care concentrația
antibioticului rămâne mai crescută decât concentrația minimă inhibitorie – MIC,
T > MIC; raportul dintre concentrația maximă – Cmax și MIC sau
dintre aria de sub curba concentrației și MIC) contribuie la înțelegerea
principiilor care stau la baza administrării antibioticoterapiei eficiente. Pe
baza acestor parametri, antibioticele pot fi încadrate în trei categorii
diferite, care exprimă modelul principal de efect antimicrobian (15, 18) (fig.
1).
În prima
categorie sunt încadrate antibioticele al căror efect antimicrobian este
primordial dependent de concentrație (aminoglicozidele și chinolonele).
Parametrul farmacologic care exprimă acest comportament este raportul Cmax/MIC.
În a doua categorie sunt incluse antibioticele care își exercită efectul
antimicrobian în manieră dependentă de timp (betalactaminele). Acest
comportament este exprimat de relația fT > MIC, care pentru un efect
antibacterian eficient impune atingerea unor concentrații plasmatice superioare
MIC pe o durată de timp minimă.
Exprimat în
valoare procentuală de eficiență bactericidă pentru diferitele tipuri de
betalactami, această relație (fT > MIC) este de 50% pentru
penicilină, 60–70% pentru cefalosporine și 40% pentru carbapeneme (care posedă
de asemenea o activitate postantibiotică semnificativă). Valoarea procentelor
pentru diferitele tipuri de betalactami este în general mai mare pentru
germenii gram negativi și mai mică pentru germenii gram pozitivi.