Newsflash
Ars Medici

Antibioticele în terapia intensivă (1)

de Conf. dr. Constantin BODOLEA - mar. 14 2016
Antibioticele în terapia intensivă (1)
     Utilizarea antibioticelor în terapie intensivă trebuie făcută cu mare grijă în contextul creșterii rezistenței microbiene și al lipsei apariției unor antibiotice noi, cu spectru de acțiune extins sau eficiență crescută. Administrarea irațională și exagerată a antibioticelor este cea care a condus, de-a lungul timpului, la dezvoltarea rezistenței microbiene la efectul antibioticelor. Aceasta este o provocare serioasă pentru clinician, dar și pentru sistemul de sănătate în ansamblu. Creșterea rezistenței microbiene la antibiotice explică faptul că jumătate dintre antibioticele prescrise în secțiile de terapie intensivă nu mai acoperă spectrul antimicrobian cunoscut sau se dovedesc ineficiente în dozele considerate optimale.
     La această stare de fapt se adaugă severitatea deosebită a infecțiilor din departamentele de terapie intensivă, care în prezența unor comorbidități semnificative și a unui teren imunodeficitar explică rata crescută a deceselor la pacienții infectați sau creșterea semnificativă a duratei de spitalizare, aducând costuri economice impresionante.
     Microorganismele cunoscute sub denumirea generică de germeni ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa și Enterobacteriaceae) sunt principalele implicate în rezistența la antibiotice din departamentele de terapie intensivă.
     Experții centrelor de control și prevenție a bolilor din Europa și Statele Unite ale Americii (ECDC și CDC) au definit trei categorii de germeni implicați în fenomenul de rezistență microbiană la antibiotice: germeni multirezistenți (MDR), germeni extensiv rezistenți (XDR) și germeni panrezistenți (PDR) (1). Principalele mecanisme de rezistență bacteriană la antibiotice sunt reprezentate de producția de betalactamaze cu spectru extins (ESBL), cefalosporinaze encodate cromozomial sau plasmid transferabile intermicrobian (AmpC). Deși acești factori de rezistență sunt generați natural intramicrobian, intensitatea sintezei lor poate fi stimulată prin utilizarea extensivă de antibiotice betalactamice și cefalosporine de generația a treia.
     De asemenea, în ultimii 15 ani a fost raportată creșterea îngrijorătoare a rezistenței microbiene la carbapenemi, mediată prin producția de carbapenemaze (K. pneumoniae – KPC-carbapenemaza și OXA-carbapenemaza și Enterobacteriaceae – NDM-carbapenemaza, fiind cele mai studiate).
     Prezența colonizărilor, dar mai ales a infecțiilor cu germeni producători de factori de rezistență a crescut îngrijorător, având o incidență crescută la pacienții multispitalizați, vârstnici, tratați prin manevre invazive repetate sau/și antibioticoterapie cu spectru larg de lungă durată. Extrem de îngrijorătoare este incidența mortalității în cazul acestor infecții, putând ajunge până la 40% în infecțiile cu germeni producători de carbapenemaze, dublată de lipsa opțiunilor alternative de antibioticoterapie (2, 3).
     În cele ce urmează vom trece în revistă principalele provocări în relație cu profilul actual al germenilor cauzatori de infecții în terapie intensivă și strategiile actuale de optimizare a antibioticoterapiei. De asemenea, vom face referire la recomandările recente de utilizare optimă a antibioticelor consacrate, dar și a unor noi antibiotice în terapie intensivă.

 

Germenii implicați și factorii de risc

 

     Acinetobacter baumannii a devenit în ultimii 20 de ani unul dintre cei mai problematici germeni, prin natura complexă a rezistenței la antibiotice și capacitatea crescută de a supraviețui în condițiile mediului spitalicesc. Bacilul este responsabil de colonizarea și infecția tractului respirator, a plăgilor superficiale sau profunde, de infecții nosocomiale de cateter grave, la pacienții vârstnici, imunocompromiși, ventilați mecanic sau aflați în tratamente antibiotice prelungite. Mortalitatea infecțiilor cu A. baumanii poate ajunge, în șocul septic, la 70%.
     Tradițional considerat susceptibil la administrarea de carbapenem în monoterapie, ultimii ani au demonstrat o creștere alarmantă a rezistenței bacilului la acestea. Alternativele terapeutice au rămas asocierile între polimixine (colistin farmacocinetic optimizat și inițiat cu o doză de încărcare) și un agent secundar, precum sulbactam, tigeciclină sau carbapenem (4).
     Pseudomonas aeruginosa este un alt germene cu capacitate crescută de adaptare, colonizare, invazivitate și virulență exacerbată în departamentele de terapie intensivă. Datorită acestor atribute, este responsabil de un procent important din infecțiile nosocomiale de cateter, infecțiile pulmonare asociate ventilației mecanice sau șocurile septice, unde mortalitatea ajunge până la 40% la tulpinile care se dovedesc multirezistente la terapia antibiotică. Factorii de risc independenți pentru dobândirea multirezistenței antibiotice în infecția cu P. aeruginosa sunt considerați manoperele invazive, ventilația mecanică, spitalizarea prelungită, reinternările frecvente în terapie intensivă și corticoterapia.
     În tulpinile multirezistente sau extensiv rezistente la terapia convențională (carbapenem, piperacilină-tazobactam), alternativele terapeutice, de altfel puține, sunt reprezentate de administrarea de colistin monoterapie sau combinații ale acestuia cu fosfomicină. Avantajele administrării inhalatorii de colistin sau amikacină în pneumonia cu P. aeruginosa asociată ventilației mecanice rămân deocamdată incerte (5).
     Klebsiella pneumoniae, considerat un germene oportunistic, este implicat în producerea infecțiilor nosocomiale respiratorii, abdominale, de tract urinar, de părți moi și de catetere intravasculare. Mecanismul principal de inducere a rezistenței Klebsiellei la antibiotice este mediat plasmidic, aceasta fiind recunoscută ca o adevărată „colectoare“ de plasmide ale multirezistenței bacteriene. Infecția invazivă de cateter, rezistența la carbapenemi, terapia empirică inadecvată și lipsa curei de șapte zile de terapie antimicrobiană se coreleză cu o rată crescută a mortalității. De câțiva ani ne confruntăm cu o incidență în creștere a rezistenței antibacteriene la carbapenemi, singurele opțiuni terapeutice fiind asocierea de tigeciclină cu colistin. Din nefericire, unele rapoarte relativ recente descriu sușe rezistente chiar și la aceste antimicrobiene (6).
     Staphylococcus aureus meticilino-rezistent (MRSA) este unul dintre germenii cei mai rezistenți la antibiotice, ale cărui infecții sistemice se soldează cu o rată a mortalității de 20–30%. Lipsa de eficiență terapeutică a vancomicinei, principalul antimicrobian în infecția cu MRSA, se datorează penetranței tisulare reduse, efectului bactericid diminuat și dobândirii rapide de rezistență la acest antibiotic. Cu toate acestea, o dozare optimă și individualizată a vancomicinei, în special la bolnavii din terapie intensivă, poate crește eficiența terapeutică a acesteia la tulpinile MRSA cu valori ale concentrației minime inhibitorii – MIC < 2μg/mL.
     Clasa lipopeptidelor cu cele trei reprezentante (oritavancin, telavancin și dalbavancin) în ciuda potenței ridicate împotriva MRSA, datorită timpului de înjumătățire crescut și farmacocineticii complexe, sunt socotite agenți de rezervă în pneumonia nosocomială. Cefalosporinele antistafilococice (ceftobiprole și ceftaroline) sunt de asemenea rezervate infecțiilor severe pulmonare cu MRSA, utilitatea lor fiind încă în evaluare. Comparativ cu vancomicina, linezolidul are o bună concentrare pulmonară, fiind de asemenea recomandat în infecțiile cu MRSA. Daptomicina este recomandată în infecțiile cu MRSA cu MIC crescut la vancomicină, în endocarditele inimii drepte și septicemiile stafilococice. Asocierea de quinupristin/dalfopristin (QD), deși se arată in vitro foarte activă împotriva MRSA, nu este susținută ca asociere de primă linie, pentru că nu există suficiente date care să o susțină. Deși tigeciclina și-a dovedit eficiența în infecțiile intraabdominale, pulmonare și de țesuturi moi subcutanate cu MRSA, nu poate fi considerată agent de primă linie, datorită suspiciunii de creștere a mortalității prin bacteriemie și pneumonie asociată ventilației, complicațiile având mecanisme incomplet elucidate (7).

 

Dublarea rezistenței la fluorochinolone

 

     Conform datelor furnizate de ECDC, referitoare la rezistența microbilor la antibiotice, situația națională este una profund îngrijorătoare. Proporția germenilor multirezistenți în 2014, în România, este într-o creștere alarmantă, comparativ cu cea din anii precedenți și cu a celorlalte țări din spațiului european. Datele raportate în 2014 și comparate cu cele ale anului 2009, relevă menținerea unui procent de peste 50% a rezistenței la carbapenemi în cazul tulpinilor de P. aeruginosa. Se constată de asemenea o dublare a procentului tulpinilor de E. coli rezistente la fluorochinolone, de K. pneumoniae multirezistent și de S. aureus meticilino-rezistent (8).
     Problema rezistenței bacteriene este în mod cert una mult mai complexă în secțiile de terapie intensivă, unde selectarea germenilor multirezistenți și riscul de transmitere a germenilor de la un pacient la altul sunt semnificativ crescute. Această stare de fapt impune necesitatea unor intervenții conjugate din partea societăților de profil naționale, cu suport administrativ și financiar guvernamental, în scopul implementării unor măsuri urgente de limitare și reducere a creșterii incidenței multirezistenței bacteriene la antibiotice. Asemenea soluții au fost deja implementate de alte societăți medicale europene cu sprijin central, în cadrul unor programe naționale privind reducerea ratei infecțiilor de cateter venos central și a pneumoniei asociată ventilației mecanice (9, 10).
     Considerând rata mare de succes a acestor măsuri, în prezent sunt încă demarate, în Europa, programe similare care vizează reducerea semnificativă a fenomenului de rezistență multiplă a bacteriilor la antibiotice. Modalitatea inițială de intervenție în cadrul acestor programe constă în definirea și identificarea „hărților epidemiologice“ locale de germeni multirezistenți, pentru ca într-o etapă următoare să fie elaborate și implementate măsuri adresate principalilor factori incriminați în apariția și transmiterea infecțiilor cu germeni multirezistenți. În mod specific, aceste măsuri se referă la prescrierea corectă a antibioticelor, identificarea și prevenția colonizării bacteriene și la eliminarea rezervoarelor cu germeni multirezistenți (11).

 

Lipsa diagnosticului nu trebuie să amâne instituirea tratamentului

 

     Optimizarea terapiei cu antibiotice la pacienții din terapie intensivă așa cum a fost sugerată de Societatea americană de boli infecțioase (IDSA), se referă la atingerea unor obiective esențiale. Primii pași sunt identificarea rapidă a pacienților cu infecții bacteriene, alegerea celui mai potrivit antibiotic sau combinație de antibiotice în tratamentul empiric al infecțiilor, folosind profilul farmacocinetic-farmacodinamic cel mai potrivit în relație cu doza și modalitatea de administrare. Odată cu identificarea germenelui cauzator, se recomandă descaladarea antibiotică și scurtarea pe cât posibil a duratei antibioticoterapiei.
     Identificarea rapidă a infecției bacteriene severe permite inițierea precoce a antibioticoterapiei și influențează în mod fundamental prognosticul. Este binecunoscut faptul că în șocul septic fiecare oră de întârziere în administrarea antibioticoterapiei este asociată cu creșterea semnificativă a mortalității, motiv pentru care toate ghidurile de recomandare precizează faptul că lipsa diagnosticului bacteriologic nu trebuie să amâne instituirea antibioticoterapiei.
     Astfel, alegerea empirică a antibioticului trebuie realizată în concordanță cu probabilitatea etiologică și susceptibilitatea antibacteriană cea mai crescută, avându-se în vedere atingerea unor concentrații plasmatice ridicate la administrarea primei doze. O concentrație terapeutică optimă inițială de antibiotic este crucială în obținerea efectului antimicrobian și trebuie să țină cont de creșterea volumului de distribuție, în cazul administrării unor antibiotice precum betalactamine, aminoglicozide, vancomicina, teicoplanin și colistin (12).
     Se constată că alegerea nepotrivită a terapiei empirice cu antibiotice în șocul septic se realizează la 35% din pacienți, iar consecința acestei opțiuni nefericite se soldează cu creșterea mortalității de până la cinci ori (13).
     Din aceste motive, recomandarea generală este ca în infecțiile grave însoțite de șoc septic, terapia empirică inițială să fie realizată prin combinația de antibiotice cu spectru larg, care asigură o bună acoperire antimicrobiană, inclusiv asupra germenilor multirezistenți, în concordanță cu ghidurile de recomandare adaptate localizării infecției și etiologiei bacteriene cele mai probabile.
     Administrarea empirică a unei combinații de antibiotice prezintă avantaje prin creșterea spectrului antibacterian, reducerea densității de germeni prin efectele sinergice și/sau aditive, dar și dezavantaje prin creșterea costurilor, a toxicității sistemice și potențialul de selectare a rezistenței bacteriene la antibiotice. Comparativ cu monoterapia, terapia combinată antibiotică administrată empiric și-a dovedit eficiența prin reducerea mortalității și a spitalizării doar în cazul pacienților cu infecții grave cu P. aeruginosa, a celor neutropenici cu sepsis sau a celor cu infecții grave însoțite de șoc septic. Mai mult, acest beneficiu terapeutic la pacienții cu șoc septic este semnificativ crescut prin asocierea unor antibiotice cu mecanisme de acțiune diferite.
     Alegerea optimă a antibioticului sau asociației de antibiotice va avea în vedere datele epidemiologice de rezistență microbiană locală (harta bacteriologică locală) și factorii individuali de risc pentru rezistență microbiană, precum spitalizările anterioare, utilizarea recentă de antibiotice sau colonizări bacteriene patente (12, 14).

 

Administrarea pe durată lungă trebuie reconsiderată

 

     Odată cu obținerea diagnosticului bacteriologic al infecției (de obicei în primele 48–72 de ore), spectrul antibioticoterapiei va fi îngustat și îndreptat țintit asupra germenului etiologic al infecției. Deși există puține date care să ateste o superioritate evidentă a antibioticelor bactericide asupra celor bacteriostatice, administrarea primelor este recomandată în situația infecțiilor severe amenințătoare de viață. Durata administrării antibioticoterapiei va fi scurtată la maximum posibil, de preferat șapte–opt zile, în funcție de răspunsul terapeutic și datele examenului microbiologic (12).
     Date recente sugerează ca suficientă o durată a antibioticoterapiei de patru–cinci zile, cu efecte bactericide și de supresie a rezistenței bacteriene, în condițiile administrării unor doze optimale. În schimb, o durată a antibioticoterapiei care depășește 10 zile se corelează cu șanse crescute de selectare a unor tulpini rezistente bacteriene, în special în condițiile administrării unor doze inițiale suboptimale. Practica curentă de administrare a antibioticelor pe o durată de 10–14 zile trebuie reconsiderată în viitor, deoarece are la bază date limitate, opinii și mai puține evidențe medicale științifice. Totuși, administrarea de antibiotice pe perioade mai lungi de 14 zile poate fi pusă în discuție în cazuri bine selecționate precum focarele infecțioase profunde, osteomielita, endocardita etc. (15–17).

 

Fereastra de selecție a mutațiilor

 

     Un alt principiu extrem de important în antibioticoterapie (în special în șocul septic) este cel referitor la strategia de administrare a dozelor în concordanță cu tipul de profil farmacocinetic/farmacodinamic al diferitelor clase de antibiotice.
     Privind din perspectivă pur farmacologică, o serie de parametri farmacocinetici (dinamica concentrației plasmatice de-a lungul a 24 de ore exprimată prin aria de sub curba concentrației – AUC) sau farmacodinamici (timpul – T în care concentrația antibioticului rămâne mai crescută decât concentrația minimă inhibitorie – MIC, T > MIC; raportul dintre concentrația maximă – Cmax și MIC sau dintre aria de sub curba concentrației și MIC) contribuie la înțelegerea principiilor care stau la baza administrării antibioticoterapiei eficiente. Pe baza acestor parametri, antibioticele pot fi încadrate în trei categorii diferite, care exprimă modelul principal de efect antimicrobian (15, 18) (fig. 1).
     În prima categorie sunt încadrate antibioticele al căror efect antimicrobian este primordial dependent de concentrație (aminoglicozidele și chinolonele). Parametrul farmacologic care exprimă acest comportament este raportul Cmax/MIC. În a doua categorie sunt incluse antibioticele care își exercită efectul antimicrobian în manieră dependentă de timp (betalactaminele). Acest comportament este exprimat de relația fT > MIC, care pentru un efect antibacterian eficient impune atingerea unor concentrații plasmatice superioare MIC pe o durată de timp minimă.
     Exprimat în valoare procentuală de eficiență bactericidă pentru diferitele tipuri de betalactami, această relație (fT > MIC) este de 50% pentru penicilină, 60–70% pentru cefalosporine și 40% pentru carbapeneme (care posedă de asemenea o activitate postantibiotică semnificativă). Valoarea procentelor pentru diferitele tipuri de betalactami este în general mai mare pentru germenii gram negativi și mai mică pentru germenii gram pozitivi.

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

  • Tipărit + digital – 249 de lei
  • Digital – 169 lei

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.

Da, sunt de acord Aflați mai multe