Un capitol de patologie complex, cu puternic specific multidisciplinar, amiloidoza a beneficiat în ultimele decade de progrese însemnate în cunoașterea patogenezei și a manifestărilor organice, precum și în îmbunătățirea diagnosticului și a abordării terapeutice.

Amiloidoza este o afecțiune cauzată de acumulări și depuneri extracelulare în organe și țesuturi, perturbând structura și funcția acestora printr-un efect toxic direct al unei substanțe proteinacee denumită amiloid, compusă din proteine cel mai adesea anormale. Este vorba despre agregate de proteine insolubile cu structură chimică heterogenă și având aranjare internă (plicaturare) defectuoasă, ce favorizează dispunerea lor sub formă de microfibrile.(fig. 1)

O amplă analiză pe tema amiloidozei a avut loc la sfârșitul lunii noiembrie, la București, în cadrul cursului dedicat, organizat de UMF „Carol Davila” București, de Societatea Română de Hematologie și de Societatea Română de Medicină Internă. Manifestarea științifică s-a adresat cu precădere medicilor specialiști în medicină internă, cardiologie, gastroenterologie, nefrologie, neurologie și medicină de familie. Promotorii cursului au fost prof. dr. Daniel Coriu (Clinica de Hematologie, Institutul Clinic Fundeni) și prof. dr. Daniela Bartoș (Clinica Medicală, Spitalul de Urgență Floreasca, București).

Forme clinice

Din punct de vedere clinic, se descriu forme localizate, cu numai un organ afectat, și forme sistemice, în care sunt afectate mai multe organe. În ambele situații există forme familiale (ereditare) și nonfamiliale (dobândite), precum și forme primare și forme secundare, asociate altor afecțiuni. În toate acestea au fost identificate mai multe entități clinice în corelație cu unele proteine din compozitia chimică a amiloidului. Acestea sunt desemnate prin litera „A” (amiloid) și o abreviere a denumirii proteinei principale din structura acestuia, de exemplu „L” în cazul lanțurilor ușoare (light) de imunoglobuline („amiloidoză AL”) sau „TTR” în cazul transtiretinei („amiloidoză ATTR”).

Manifestări nespecifice

Amiloidoza este o afecțiune a adultului (doar 10% dintre cazuri apar sub vârsta de 50 de ani), mai frecventă la sexul masculin, ce aparține grupei bolilor rare, fără însă a-i fi cunoscute cu precizie incidența și prevalența (în SUA sunt diagnosticate anual aproximativ 4.000 de cazuri noi de AL).

Prezentările au subliniat și manifestările clinice – polimorfe, considerate nespecifice, cu excepția macroglosiei (fig. 2A). Din acest motiv, diagnosticul întârzie adeseori ani întregi și/sau este stabilit după repetate consulturi (31,8% dintre pacienți au avut diagnosticul precizat după ce au fost consultați de mai mult de cinci medici). Simptomele sunt consecința unor suferințe de organ de intensitate variabilă, evidențiate printr-o serie de modificări paraclinice sugestive care, într-un context clinic-anamnestic, pot orienta medicul spre diagnosticul de amiloidoză.

De exemplu, constituie elemente ajutătoare deloc neglijabile următoarele: sindromul nefrotic, elemente de cardiomiopatie concentrică restrictivă nonischemică, niveluri crescute de NT-proBNP în absența unei boli cardiace primare, o polineuropatie periferică de tip mixt, sindromul de tunel carpian, o gastrită hemoragică, o hepatomegalie colestatică cu/sau fără splenomegalie, prezența corpilor Jolly, a sufuziunilor sangvine peripalpebrale (fig. 2B). Pe baza experienței Clinicii de Hematologie din Institutul Clinic Fundeni, organele cele mai afectate sunt, în ordine, rinichiul, cordul, sistemul nervos periferic și vegetativ, ficatul, circulația subcutanată, splina, tubul digestiv, 70% dintre pacienți având minimum trei organe afectate.

Diagnostic

Diagnosticul amiloidozei se face prin examinarea fragmentelor de țesut obținute bioptic, după colorare cu roșu de Congo și vizualizare în lumină polarizată, a amintit dr. Camelia Dobrea. Prezența amiloidului este suspectată la microscopul optic prin evidențierea unor mase amorfe eozinofile, de culoare roz-trandafiriu în colorația hematoxilină-eozină și cărămiziu în colorația roșu de Congo, care prezintă birefringență galben-verzuie după colorarea cu roșu de Congo și examinare în lumina polarizată (fig. 3A, B, C).

Prelevarea de elecție se face din țesutul subcutanat abdominal – aspirat din grăsimea abdominală (rezultate în >90% dintre cazuri) –, urmată de biopsia osteomedulară, de cea din glandele salivare minore și de cea din mucoasa rectală, de nerv sural, evitându-se pe cât posibil biopsia dintr-un organ major interesat, din cauza riscului de sângerare. Testele imunohistochimice care folosesc anticorpi monoclonali specifici proteinelor din amiloid confirmă diagnosticul de amiloidoză și identifică tipul acesteia (AL sau ATTR, de exemplu), element de mare importanță practică, cu implicații terapeutice enorme.

Amiloidoza sistemică primară (AL)

Prezentarea dr. Sorina Bădeliță a avut ca temă amiloidoza tip lanț ușor (AL), denumită și amiloidoză sistemică primară. Este cea mai severă și, totodată, cea mai frecventă formă de amiloidoză sistemică atât în lume (65-90% dintre cazurile de amiloidoză), cât și în statistica Clinicii de Hematologie din Institutul Clinic Fundeni (155 de cazuri în ultimii 10 ani, 14 cazuri noi/an), care deține cea mai amplă baza de date clinice și de laborator în amiloidoză din România. Incidența în lume este de 5-12 cazuri/un milion de locuitori/an, având o frecvență maximă la persoane ≥60 de ani.

AL este o gamapatie monoclonală cu rată de proliferare redusă, ce prezintă câteva caracteristici importante:

1) amiloidul este format din lanțuri ușoare de imunoglobuline libere întregi sau/și fragmente ale acestora (mai frecvent de tip lambda), având modificări conformaționale la nivelul structurii secundare și terțiare, ce sunt produse în exces de plasmocite maligne;

2) proporția plasmocitelor în măduva osoasă este în general <10% (nu depășește 20%);

3) prezența cuantificabilă în ser și urină a lanțurilor ușoare libere;

4) supraviețuirea medie este de cca. 5 ani, fiind semnificativ mai redusă în cazul afectării cardiace sau a minimum trei organe afectate;

5) tratamentul recomandat în prezent este cel similar pentru mielomul multiplu, inclusiv autotransplantul de celule stem hematopoietice, adaptat la categoria de risc.

Amiloidoza ATTR

Amiloidoza familială tip transtiretină (ATTR) a fost tratată cu precădere de profesorul Daniel Coriu și conf. dr. Ruxandra Jurcuț. A reieșit că ATTR este cea mai frecventă amiloidoză familială și apare ca urmare a depunerii în organe a transtiretinei, proteină sintetizată în cea mai mare parte în ficat, cu rol fiziologic în transportul tiroxinei și al retinolului. Este caracterizată prin câteva trăsături definitorii:

1) depozitele de amiloid sunt constituite din transtiretina modificată conformațional prin defecte de plicaturare în urma unei mutații genetice punctiforme (au fost identificate cca. 130 de mutații);

2) istoric familial cu mod de transmitere autozomal dominant;

3) afectare predominant neurologică și cardiacă;

4) vârsta medie la diagnostic este de 45 de ani;

5) diagnostic precizat prin imunohistochimie cu anticorpi antitranstiretină și prin evidențierea mutațiilor specifice prin secvențiere genică, cea mai frecventă fiind Val30Met;

6) tratament prin transplant hepatic, inhibitori ai sintezei de amiloid TTR la nivelul genei (gene silencers) prin interferența la nivel de ARN – Patisiran (Onpattro) – sau cu oligonucleotide antisens – Inotersen (Tegsedi) –, sau prin editare genică (CRISPR-Cas9), stabilizatori ai transtiretinei – Tafamidis (Vindaqel);

7) aglomerări loco-regionale endemice familiale, inclusiv în România (regiunea Suceava, cu mutația Glu54Gln asociată – Daniel Coriu și colab., 2012) (fig. 4). Aceasta a stimulat crearea unui centru pentru amiloidoză în acea zonă (Daniel Coriu și colab.).

Amiloidoza secundară

Amiloidoza secundară (abreviată AA), denumită și inflamatorie, a fost pe larg abordată de prof. dr. Ruxandra Ionescu și dr. Ciprian Jurcuț. AA este cea mai frecventă formă de amiloidoză sistemică în lume, dată fiind predominanța ei în țările mai puțin dezvoltate, unde se asociază infecțiilor cronice precum tuberculoza, supurațiilor, dar se află după AL în țările dezvoltate, unde se asociază în proportie de 90% dintre cazuri bolilor autoimune reumatismale (de ex.: poliartrita reumatoidă, spondilita anchilozantă), bolilor inflamatorii familiale (febra mediteraneeană familială) și intestinale cronice (boala Crohn), unor neoplazii. Este consecința depunerilor în spațiile extracelulare a proteinei denumită amiloidul A seric (SAA), un important reactant de fază acută secretat de ficat prin acțiunea stimulatorie a citokinelor inflamatorii.

Organul cel mai frecvent afectat este rinichiul (90%), urmat de ficat și de splină, cordul fiind rar interesat (<10%). Apariția semnelor de suferință renală (proteinuria, creșterea creatininei serice) la un pacient cu inflamație cronică infecțioasă ori noninfecțioasă ridică suspiciunea unei amiloidoze asociate. Diagnosticul presupune evidențierea prezenței amiloidului și precizarea naturii SAA a acestuia prin teste imunohistochimice specifice. Evoluția AA depinde de cea a bolii inflamatorii subiacente. Tratamentele actuale – colchicina în febra mediteraneeană familială, azatioprina, corticoterapia, precum și agenții anti-FNTalfa, anti-IL1 și anti-IL6 (Tocilizumab) – reușesc doar o întârziere a depunerii amiloidului. Transplantul renal nu oferă rezultate mulțumitoare.

Nevoia de echipă multisciplinară

Alte prezentări au abordat in extenso manifestările amiloidozei care se asociază cu bolile nefrologice (Simona Stancu Hildegard, Spitalul de Nefrologie „Carol Davila”, București), cardiologice (Ruxandra Jurcuț, Institutul C.C. Iliescu), gastroenterologice (Speranța Iacob, Institutul Clinic Fundeni), neurologice (Mirela Drăghici, Institutul Clinic Fundeni), aspectele imagistice (Claudiu Stan, Institutul Clinic Fundeni, și Sebastian Onciul, Spitalul Clinic de Urgență București). Alte prezentări au vizat amiloidoza familală tip lizozim cu menționarea mutației D67G, evidențiată în România de Daniel Coriu și colab. în 2007 (Andreea Jercan, Simona Stancu, Speranța Iacob), respectiv ATTR nonfamilială „wild type” (Robert Adam, Institutul C.C. Iliescu).

Diagnosticul și tratamentul pacienților cu amiloidoză trebuie efectuate numai în cadrul unei echipe multidisciplinare (hematolog, cardiolog, nefrolog, neurolog, gastroenterolog, uneori reumatolog și infecționist), pentru a stabili atât numărul și amploarea determinărilor organice, cât și tratamentul adecvat al acestora (prezentarea prof. dr. Daniela Bartoș).

Cursul a fost un succes, atestat ca atare atât prin numărul mare al participanților (210), cât și prin exemplul pe care l-a oferit: manifestare educațională bazată atât pe literatura actuală, cât și, îndeosebi, pe experiența practică a vorbitorilor, susținută de o bază de date de pacienți proprie, actualizată înontinuu, ancorată în practică prin inserarea de prezentări de cazuri din activitatea curentă, bine documentate și ilustrate, precum și prin includerea de rezultate de importanță internațională ale cercetărilor proprii în domeniu. În felul acesta, cursul s-a înscris în tendința ascendentă, modernă din ultimii ani a activității medicale academice din România, de concretizare a conceptului asistență medicală-învățământ-cercetare.

Bibliografie

1. Jercan A., Bădeliță S., Coriu D. et al. Clinical manifestations în hereditary amyloidosis with the variant Glu54Gln transthyretin. Proc the XVI Int. Symp. on Amyloidosis, Japan în Amyloid (The Journal of Protein Folding Disorders) 2019, 26, suppl 1, 31-2

2. Coriu D. Amiloid și Amiloidoză. Ed. Univ. Carol Davila, București, 2007 (ediția 1) și 2015 (ediția 2)

3. Coriu D. et al. Hepatic amyloidosis resulting from deposition of the apolipoprotein A-I variant Leu75Pro. Amyloid 2003, 10 (4):215

4. Coriu D., Bădeliță S., Dobrea C. et al. Systemic light chain (AL) amyloidosis: diagnostic problems and pitfalls. Revista Română de Medicină de Laborator, 2011,19 (s), Nr. 2/4:48

5. Coriu D. et al. Hereditary systemic amyloidosis caused by a new variant lysozyme (D67G) in a romanian family. HAEMATOLOGICA-THE HEMATOLOGY JOURNAL, 2007,92:1229

6. Coriu D., Bădeliță S. et al. Bortezomib în Systemic AL Amyloidosis: A Single Center Experience. Amyloid 2011, 18, Suppl 1:148

7. Coriu D. et al. Clinicopathological analysis of 32 patients with AL amyloidosis: Four-years experience în a single institution. Amyloid 2006, 13:24

8. Torres Courchaud I. et al. Cardiac Involvement Secondary to a Familial Form of Transthyretin Amyloidosis Resulting From the Glu54Gln Mutation. Revista Espagnola di Cardiologia 2017, 70,4:297