Funcţia imună poate
fi semnificativ alterată ca urmare a expunerii profesionale, accidentale sau
terapeutice la diverse xenobiotice. Chimicalele din mediul înconjurător, cum ar
fi pesticidele, hidrocarburile halogenate, dibenzofuranii policlorinaţi, solvenţii
organici, azbestul, siliciul, metalele grele etc., interacţionează atât cu
componentele celulare, cât şi cu cele umorale ale sistemului imun, putând
determina alterări ale acestuia, care, la rândul lor, să ducă la rezistenţă scăzută
la infecţii, apariţia de neoplazii sau, în unele cazuri, să exacerbeze alergia
sau autoimunitatea.
Progrese recente în
farmacogenomică şi toxicogenomică au contribuit la înţelegerea mecanismului de
interacţiune al xenobioticelor cu sistemul biologic la nivel celular şi
molecular.
Detectarea modificărilor
imune la expunerea la agenţi imunotoxici este complexă, în special ca urmare a
suprapunerii unor factori precum vârsta, sexul, rasa, coexistenţa de boli,
alimentaţie, habitat, fumat etc. Stabilirea relaţiei dintre datele
imunotoxicologice şi riscul expunerii la xenobiotice constituie în continuare o
provocare.
Xenobioticul
(gr. xenos – străin; bios – viaţă) este un compus străin
organismului în viaţă. Date experimentale şi cele epidemiologice sugerează că
expunerea la chimicalele toxice din mediu poate determina efecte adverse
serioase asupra sănătăţii. Sistemul imun este vulnerabil în special la
efectul nociv al xenobioticelor, iar imunotoxicitatea poate duce la rezistenţă
scăzută la infecţii, producerea de tumori (scapă supravegherii imune) sau
incidenţă crescută de boli autoimune.
Studiile pe animale de experienţă şi oameni
au arătat că expunerea la pesticide, metale grele, solvenţi, hidrocarburi
halogenate şi aromatice etc. pot să afecteze funcţia sistemului imun.
Administrarea terapeutică de agenţi imunostimulanţi poate prezenta efect nociv
şi unele chimicale din mediu cu proprietăţi imunostimulante (beriliu, siliciu,
hexaclorbenzen) pot avea consecinţe clinice. În plus, o varietate de alţi
factori precum polimorfismul în enzimele care metabolizează xenobioticele,
statusul nutriţional, vârsta, sexul etc., pot, de asemenea, să altereze
susceptibilitatea la xenobiotice.
Tendinţele curente sunt să înţelegem în
detaliu mecanismele moleculare ale interacţiunii xenobioticelor cu sistemul
biologic, care, în final, duce la o diversitate de stări patologice. Analiza
mecanismelor răspunsurilor celulare la xenobiotice necesită caracterizarea funcţională
a variaţiilor atât în expresia genetică, cât şi în cea proteică. Posibilitatea
de studiu al variaţiilor genelor şi proteinelor, in vitro şi in vivo, a apărut
prin dezvoltarea tehnologiei moleculare – microarray,siRNA, expresia de proteine recombinante, eliberarea de gene virale.
Expunerea
la toxicele din mediul înconjurător
Xenobioticele (de exemplu pesticidele) sunt
parte inseparabilă a mediului nostru. Persistenţa şi stabilitatea anumitor
grupe de pesticide constituie o sursă de contaminare alimentară. Urme de
pesticide au fost detectate în apă, alimente, vegetale, fructe şi chiar
mirodenii. Riscul este mai crescut în ţările în curs de dezvoltare, unde folosirea
acestora este slab controlată. Multe pesticide din clasa I (extrem de riscante)
sunt interzise sau strict controlate în ţările dezvoltate. Studiile au relevat
prezenţa de cantităţi semnificative din diferite pesticide şi metaboliţii
acestora în ţesutul adipos, sânge, lapte, la diferite populaţii pe glob.
Metalele, o categorie majoră de poluanţi,
sunt notabile pentru potenţialul toxic, pentru tendinţa de acumulare în ţesuturi,
chiar la niveluri relativ
scăzute de expunere. Acestea pot fi inhalate ca praf
sau fum, unele ca vapori (ex. vapori de mercur la fabricarea lămpilor
fluorescente) sau ingerate involuntar prin alimente şi băuturi. Volumul absorbit
de la nivelul tractului digestiv poate varia mult, depinzând de forma chimică
a metalului, de vârsta şi statusul nutriţional ale individului. Ingestia de
chimicale toxice este de câteva ori mai severă prin procesul de biomagnificaţie.
Studiile recente indică faptul că anumite
grupe de populaţie pot fi mai susceptibile la efectele toxice ale xenobioticelor
din cauza anumitor particularităţi.
Interacţiunea
xenobioticelor cu sistemele biologice
Xenobioticele pot interacţiona cu sistemul
biologic pe mai multe căi. Dacă două chimicale acţionează la nivelul unui situs
comun, cum ar fi un receptor sau o enzimă, acţiunea acestora se poate însuma.
Totuşi, multe efecte sunt mai complexe şi acţionează prin combinarea expresiei
genice alterate, schimbarea nivelurilor concentraţiilor intracelulare de ioni,
metabolismul celular alterat sau producerea de reglatori celulari. În aceste
circumstanţe, efectul amestecului de xenobiotice este mult mai dificil de prevăzut.
De fapt, numai puţine chimicale prezintă o singură ţintă celulară, majoritatea
acţionează în situsuri multiple, pe diferite tipuri celulare sau, în unele
cazuri, chiar pe mai multe ţinte pe aceleaşi tipuri celulare, cu acţiuni
diferite la nivelul rinichiului, ficatului, creierului, fiecare cu aspecte
diferite de boală. Acţiunile la fiecare din aceste situsuri depind de prezenţa
genelor, receptorilor, reglatorilor celulari la tipuri specifice de celule. În
plus, organismele sunt frecvent expuse la xenobiotice multiple care pot avea
efecte sinergice. Sunt esenţiale studiile sistematice privind interacţiunile
expunerilor simultane la diferite xenobiotice cu sistemul biologic.
Implicaţii
fiziopatologice
Faptul că xenobioticele pot altera funcţia
sistemului imun a dus la progrese în imunotoxicologie în ultimele două decade.
Efectele imunotoxice ale xenobioticelor cuprind: modificări histopatologice la
nivelul ţesuturilor imune şi organelor, patologie celulară, maturare alterată a
celulelor imunocompetente, variaţii în subpopulaţiile celulelor B şi T şi alterări
funcţionale ale celulelor imunocompetente.
Compuşii care afectează sistemul imun sunt
unele pesticide, solvenţi, hidrocarburi halogenate şi aromatice şi metale; de
asemenea, radiaţiile ultraviolete.
Fiziopatologia sistemului imun include
susceptibilitate variabilă a componentelor sale. Reversibilitatea schimbărilor
este importantă pentru înţelegerea impactului imunotoxicităţii.
Vulnerabilitatea la chimicale – de exemplu,
pesticide – poate determina alterări structurale şi funcţionale la nivelul
sistemului imun. Studiile experimentale pe culturile de celule umane şi pe
animale de laborator au demonstrat că multe pesticide sunt imunotoxice. Variaţii
importante privind imunitatea gazdei pot apărea după expunerea acută sau cronică
la pesticide. Pesticidele pot ţinti atât componentele umorale, cât şi pe cele
celulare ale sistemului imun şi aceste variaţii se corelează strâns cu rezistenţa
alterată a gazdei la patogeni. Diferite grupe de pesticide exercită efecte
imunotoxice, mecanismul exact prin care acestea alterează funcţia imună nefiind
clar.
Compuşii organoclorinaţi – de exemplu, DDT,
clordan, aldrin, lindan – sunt mai puţin toxici acut decât pesticidele
organofosforice, dar prezintă un potenţial mai crescut pentru toxicitatea
cronică.
Sistemul imun poate fi o ţintă sensibilă
pentru multe pesticide carbamate. Există puţine date referitoare la efectele
ierbicidelor asupra sistemului imun. Expunerea la ierbicide duce la
dezechilibrul producerii de citokine (importanţi reglatori ai funcţiei imune).
Metalele grele
Metalele grele – între care plumbul, cadmiul
şi mercurul – sunt responsabile de alterarea răspunsului imun la animalele de
laborator şi la om. Muncitorii cu niveluri serice crescute de plumb prezintă
creşterea activităţii celulelor supresoare, scăderea proliferării limfocitelor
după stimularea cu mitogen in vitro, concentraţii
scăzute de IgA în salivă, concentraţii scăzute de complement C3, creşterea
prevalenţei infecţiilor respiratorii. Efectele imunotoxice ale cadmiului,
plumbului şi mercurului au fost raportate experimental pe animale atât in vivo, cât şi in vitro. Datele privind efectele metalelor grele asupra sistemului
imun se referă în principal la expunerea profesională.
Există dovezi că mercurul şi plumbul
afectează sistemul imun. Niveluri semnificativ scăzute de IgG şi IgA serice, dar
nu de IgM, IgD sau IgE, au fost raportate la muncitorii expuşi profesional la
vapori de mercur metalic timp de 20 de ani, comparativ cu martori neexpuşi.
Muncitorii expuşi la mercur din amalgame dentare prezintă niveluri crescute de
IgE, incidenţă crescută de astm şi dezvoltă dermatită de contact. Numărul
limfocitelor CD4 şi CD8 a fost găsit mai crescut la subiecţii expuşi comparativ
cu martorii neexpuşi.
Se pare că există mai multe mecanisme care
operează în imunotoxicitatea determinată de metale. Defectul în funcţia
celulelor B şi perturbarea funcţiei celulelor accesorii sau sistemul complement
deficitar au fost implicate.
Plumbul şi cadmiul sunt agenţi cu afinitate
crescută de legare de grupele sulfhidril. Acestea modulează tiolii legaţi de
membrane şi alterează astfel funcţia imună. Creşterea răspunsului celulelor T
şi B ar putea să precipite autoimunitatea.
Factori adiţionali
Efectele imune pot varia cu doza de
xenobiotice. Expunerea accidentală ar putea avea consecinţe imunologice, în timp
ce expunerea la chimicale la doze scăzute poate să aibă efecte imunologice
minime sau nule. Este posibil ca expunerea la doze crescute să afecteze
componentele celulare cheie ale sistemului imun sau să altereze profilul
citokinelor, care ulterior determină perturbarea răspunsurilor imune. Expunerea
la lindan la niveluri crescute cronic afectează nivelul citokinelor la om. Pe
de altă parte, rapoartele sugerează că pesticidele pot fi imunosupresive la
doze foarte scăzute. Frecvenţa şi durata expunerii sunt aspecte importante ale
toxicităţii pesticidelor.
Grupurile populaţionale care trăiesc în sărăcie
pot fi mai sensibile la expunerea la xenobiotice din cauza factorilor nutriţionali,
precum ţesutul adipos scăzut, deficienţele în micronutrienţi şi proteine.
Statusul compromis al sănătăţii sau bolile preexistente pot creşte
sensibilitatea la expunerea la xenobiotice.
Expunerea la xenobiotice nu afectează
uniform toţi indivizii. Diferenţele farmacokinetice în absorbţia, distribuţia,
metabolismul şi excreţia xenobioticului stau la baza diferenţelor privind
sensibilitatea la pesticide. Nou-născuţii pot prezenta diferenţe cantitative
extreme privind sensibilitatea la chimicale, comparativ cu adulţii.
Multe xenobiotice – mercurul, iodul, clorura
de vinil, solvenţii organici, siliciul, radiaţiile ultraviolete, ozonul – sunt
asociate cu boli autoimune. În plus, pot să exacerbeze o boală autoimună.
Numeroase mecanisme bazate pe dovezi in
vitro şi modele animale au fost propuse ca explicaţii pentru modul în care
xenobioticele induc sau cresc autoimunitatea. Acestea pot fi împărţite în trei
categorii: inhibarea toleranţei; modificarea expresiei genelor; modificarea
moleculelor self. Mecanismul exact prin care xenobioticele determină alterări
ale statusului imun nu este însă bine definit în multe cazuri. O mai bună înţelegere
a interacţiunilor rămâne o prioritate pentru viitor.
