Reacțiile adverse la
substanțe farmacologice și produse diagnostice constituie un risc major în
practica medicală și sunt responsabile pentru morbiditatea și costurile
crescute. Reacțiile adverse la medicamente sunt clasificate practic în două
subtipuri: reacții de tip A, predictibile datorită proprietăților
farmacologice cunoscute, care pot apărea la orice pacient, și reacții de tip B,
impredictibile sau neașteptate, restricționate la o subpopulație vulnerabilă
(reacții de hipersensibilitate). Ne vom referi, în cele ce urmează, la reacțiile
de tip B.
Reacții induse de antibiotice
Reacțiile de hipersensibilitate medicamentoasă sunt constituite
din intoleranțele medicamentoase, idiosincrazia medicamentoasă și reacțiile
medicamentoase imunologice (alergia medicamentoasă). Intoleranța
reprezintă efectul secundar al unui medicament produs la doze subterapeutice. Idiosincrazia
este un efect secundar medicamentos neatribuibil proprietăților farmacologice
cunoscute ale medicamentului și nemediat imun. Reacțiile medicamentoase ce apar
în urma unui răspuns imun specific constituie reacții medicamentoase
imunologice, cunoscute ca alergii medicamentoase. Organizația mondială a
alergiei recomandă utilizarea termenilor imediat și întârziat cu
referire la instalarea simptomelor în decursul primei ore sau ulterior
administrării medicamentului.
Reacțiile adverse medicamentoase afectează aproximativ 10–20%
din pacienții spitalizați și până la 25% din pacienții tratați ambulatoriu.
Reacțiile medicamentoase mediate imun pot constitui până la 6–10% din reacțiile
adverse. Antibioticele din familia betalactaminelor constituie cea mai
frecventă cauză de reacții de hipersensibilitate.
Antibioticele pot induce întregul spectru de reacții
imunopatologice conform clasificării Gell-Coombs. Reacțiile de tip I
(anafilactice sau mediate de IgE) sunt cele mai frecvente și sunt reprezentate
de urticaria acută și de anafilaxie. Reacțiile de tip II (citoliză mediată de
complement) se manifestă sub formă de anemie hemolitică sau trombocitopenie.
Reacțiile de tip III (afecțiuni imunologice mediate de complexe imune) sunt exemplificate
de boala serului, febra medicamentoasă, vasculite și anumite erupții cutanate.
Reacțiile de tip IV (hipersensibilitate celulară sau întârziată mediată de
limfocitele T) sunt caracterizate prin erupții cutanate de tipul dermatitei de
contact, erupțiilor morbiliforme sau al sindroamelor de dermatită exfoliativă
severă, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermală toxică,
reacții foarte severe, cu potențial letal ridicat. Tot în această categorie
sunt incluse și hepatitele medicamentoase.
Agenții farmacologici
Agenții farmacologici trebuie să îndeplinească anumite cerințe
pentru a provoca reacția alergică. Paradigma centrală pune accentul pe
multivalență (un antigen trebuie prezentat sistemului imun într-o formă
multivalentă pentru a iniția un răspuns imun specific și a activa mecanisme
imunopatologice). Anumite molecule utilizate terapeutic îndeplinesc această
cerință intrinsec, în virtutea masei moleculare mari, cu multipli epitopi
repetitivi (insulină, hormoni, protamină, enzime, antiser, proteine
recombinante, vaccinuri). Câteva molecule mici posedă recurențe multiple ale
unui singur epitop, calificându-se astfel ca alergene complete (de exemplu,
epitopi cuaternari de amoniu).
Majoritatea agenților farmacologici posedă structuri simple și
greutăți moleculare mici, ceea ce nu le califică drept alergene medicamentoase.
Există două căi prin care substanțele cu greutate moleculară mică pot fi
recunoscute de sistemul imun. Exemplul cel mai bun este oferit de peniciline:
în condiții fiziologice, se pot lega direct covalent cu macromolecule
plasmatice sau de pe suprafața celulelor, pentru a forma complexe haptenă–cărăuș.
Când haptenizarea directă conduce într-o densitate suficientă de epitopi
medicamentoși (multivalență), poate apărea un răspuns imun medicamentos
specific. Structura chimică critică este chiar inelul betalactam. Acesta este
instabil și acilează ușor reziduurile de lizină ale proteinelor. Această reacție
conduce la apariția epitopului peniciloil, dominant în răspunsurile imune
penicilin-specifice. Alte rearanjamente moleculare permit betalactaminelor să
se lege covalent prin intermediul grupărilor carboxil și tiol, conducând la o
varietate de determinanți dominanți sau minori. Reacțiile IgE-specifice față de
determinanții minori ai betalactaminelor prezintă o importanță clinică majoră
prin asocierea lor cu reacții alergice grave (anafilaxie), iar IgE
peniciloil-specifice sunt asociate clinic frecvent cu urticaria.
A doua cale prin care medicamentele pot deveni imunogene este
constituită de metabolismul acestora. Metabolismul xenobiotic se produce în
ficat prin acțiunea enzimelor asociate citocromului P-450, care pot produce
intermediari proteici reactivi. Un exemplu este dat de sulfonamidele aromatice
cu acțiune antimicrobiană (sulfametoxazol, sulfadiazină, sulfisoxazol,
sulfacetamidă). Mecanismul de producere este reprezentat de acetilarea și
oxidarea sulfonamidelor la nivelul haptenei N4-sulfonamidoil. (…)
