Ars Medici

Adipocitokinele şi excesul ponderal

de Dr. Iuliana GHERLAN, Prof. dr. Constantin DUMITRACHE - dec. 9 2014

Obezitatea a devenit o problemă de sănătate cu amploare epidemică – datele EUROSTAT au indicat o prevalenţă a obezităţii în populaţia adultă a Uniunii Europene de 17,2%, cu o prevalenţă a supraponderalităţii de 35,9%; cea mai scăzută prevalenţă a obezităţii a fost înregistrată în România, 8% la sexul feminin şi 7,6 % la sexul masculin (1).

Îngrijorător este şi trendul ascendent al prevalenţei obezităţii pediatrice – ultimele date ale Asociaţiei Europene pentru Studiul Obezităţii (EASO), bazate pe rapoartele IOTF (International Obesity Task Force) au arătat că prevalenţa supraponderalităţii în populaţia pediatrică europeană a ultimului deceniu este de 16–22%, în timp ce 4–6% din copii sunt deja obezi (2).

Excesul ponderal este unul din mecanismele etiopatogenice de bază ale apariţiei evenimentelor cardiovasculare; intervenţia obezităţii în riscul cardiovascular este dublă – pe de o parte se însoţeşte de insulinorezistenţă şi diabet zaharat, dislipidemie, hipertensiune arterială – factori de risc tradiţionali pentru boala cardiovasculară, pe de altă parte se caracterizează prin aşa-numita „disfuncţie adipocitară“, un concept fiziopatologic nou care explică apariţia stresului oxidativ şi a riscului protrombotic din obezitate (3) (fig. 1).

Disfuncţia adipocitară. Pe scurt, disfuncţia adipocitară poate fi descrisă astfel (3): dezechilibrul energetic (aport excesiv de nutrienţi) determină creşterea nivelurilor serice de glucoză, trigliceride şi implicit de acizi graşi liberi, care conduc la hipertrofia şi hiperplazia adipocitelor; capacitatea ţesutului adipos de a prelua aceşti nutrienţi este depăşită şi se declanşează o cascadă de evenimente inflamatorii (infiltrarea ţesutului adipos cu monocito-macrofage, creşterea secreţiei de citokine proinflamatorii) şi secretorii (creşterea secreţiei de adipokine), care conduc în principal la insulinorezistenţă prin inactivarea receptorului insulinic pe calea c-Jun N-terminal kinazei (JNK) – aceasta fosforilează substratul receptorului de insulină 1 (IRS1) la nivelul serinei 312, determinând inactivarea transmiterii intracelulare a semnalului insulinic. În plus, în mod direct, atât acizii graşi liberi, cât şi o serie de adipokine (ex. AFABP4) determină suprasolicitarea reticulului endoplasmic, ceea ce conduce la: disfuncţia sa, acumularea de proteine incorect conformate, apoptoza adipocitelor şi implicit la amplificarea cascadei inflamatorii (fig. 2). Disfuncţia reticulului endoplasmic, precum şi acumularea acizilor graşi liberi determină suplimentar stres oxidativ mitocondrial, cu producerea speciilor reactive de oxigen, care accentuează insulinorezistenţa prin scăderea transportului intracelular al glucozei (4); se declanşează astfel un cerc vicios, deoarece glucoza în exces determină la rândul său accentuarea producerii de radicali liberi.

Principala consecinţă metabolică a excesului ponderal este apariţia rezistenţei la insulină. Scăderea sensibilităţii la insulină recunoaşte mecanisme variate: afectarea sintezei de adipokine (valorile scăzute ale adiponectinei şi crescute ale rezistinei sau leptinei au fost asociate – în studii pe culturi celulare, la animale sau în studii observaţionale umane – cu apariţia insulinorezistenţei); apariţia disfuncţiei mitocondriale cu producerea în exces de specii reactive de oxigen, care inhibă activitatea GLUT4 (transportorul intracelular al glucozei, sensibil la insulină); aşa cum s-a arătat, hiperglicemia per se accentuează stresul oxidativ, determinând printr-un cerc vicios amplificarea rezistenţei la insulină.

În ceea ce priveşte instituirea complicaţiilor cardiovasculare ale obezităţii, modificarea princeps o constituie apariţia disfuncţiei endoteliale. La baza acesteia stau două mecanisme etiopatogenice majore – hiperinsulinemia (consecinţa rezistenţei la insulină) şi statusul proinflamator cronic (fig. 3). În fiecare din aceste mecanisme, adipocitokinele secretate la nivelul ţesutului adipos au un rol etiopatogenic (direct sau indirect).

Rolul hiperinsulinemiei în disfuncţia endotelială. Efectele nefavorabile ale hiperinsulinemiei asupra funcţiei protectoare endoteliale se explică prin concordanţa dintre acţiunile duale ale insulinei asupra celulelor endoteliale (fig. 4) şi prin mecanismul de insulinorezistenţă selectivă ce apare în obezitate.

Insulina are trei efecte majore asupra celulelor endoteliale: • prin legarea de substratul IRS1, insulina determină activarea PI3-kinazei (fosfatidil-inozitol 3-kinazei), care la rândul său activează proteinkinaza B (PKB, Akt) prin fosforilarea Ser477; proteinkinaza B activată determină activarea eNOS (sintetaza oxidului nitric de la nivel endotelial) prin fosforilarea Ser1177, consecinţa fiind creşterea producerii de oxid nitric (NO); • prin activarea căii alternative de semnalizare a MAPK (proteinkinaza activată mitogenic), insulina determină la nivelul celulelor endoteliale creşterea eliberării de: endotelină-1 (cu efect vasoconstrictor), PAI-1 (inhibitor al activării plasminogenului 1, cu efect procoagulant) şi VCAM (molecula de

adeziune a celulelor vasculare), cu efect proaderent; • în plus, insulina determină producerea de specii reactive de oxigen, mecanismul molecular al acestui efect nefiind încă complet cunoscut (5). În concentraţii fiziologice, speciile reactive de oxigen conduc la creşterea producerii de NO, favorizând semnalizarea insulin-IR2-PI3 kinaza; în concentraţii excesive însă, speciile reactive de oxigen determină insulinorezistenţă şi disfuncţie endotelială (5). Mecanismul-cheie ce explică legătura dintre hiperinsulinismul din obezitate şi disfuncţia endotelială este rezistenţa selectivă la insulină, care se adresează doar căii de semnalizare PI3K, în timp ce căile dependente de MAPK nu sunt afectate (6–8).

Statusul proinflamator cronic şi disfuncţia endotelială.Inflamaţia este procesul-cheie care conduce la aterogeneză şi la vulnerabilitatea plăcii de aterom, iar activarea proceselor proinflamatorii interferează cu căile de semnalizare ale insulinei, inducând insulinorezistenţă (9); hiperinsulinemia consecutivă determină intensificarea efectelor nocive inflamatorii asupra endoteliului, creând o buclă de amplificare cu rol important în aterogeneză.

În obezitate vorbim nu doar de o inflamaţie locală, la nivelul peretelui vascular, ca o consecinţă deja descrisă a insulinorezistenţei, ci şi de un status inflamator cronic sistemic, care amplifică, la rândul său, insulinorezistenţa.

Există mai mult ipoteze care încearcă să explice creşterea infiltrării cu celule proinflamatorii a ţesutului adipos, cea mai larg acceptată fiind ipoteza hipoxiei, propusă în 2004 de Trayhurn şi Wood (10); conform ei, ţesutul adipos este mai slab oxigenat în obezitate; această hipoxie ar activa lipoliza şi scăderea preluării acizilor graşi liberi de la nivelul ţesutului adipos (11), cu declanşarea consecutivă a unui răspuns inflamator pe calea receptorului TLR4 (receptorul pentru rapamicină, toll-like receptor 4).

Se demască alţi actori principali ai conceptului obezitate-inflamaţie-aterogeneză şi anume acizii graşi liberi, care provin din hidroliza mediată de lipoproteinlipază a lipoproteinelor bogate în trigliceride şi receptorul TLR4. Acesta din urmă intervine în răspunsul imun înnăscut prin legarea de lipopolizaharidele bacteriene (12); liganzii specifici ai TLR4 au determinat însă în culturile de macrofage şi de

celule adipoase creşterea eliberării de adipocitokine inflamatorii (13).

Efectele nefavorabile ale acizilor graşi liberi sunt pleiomorfe: • Schaeffler şi colab. (14) au arătat că AGL pot să inducă secreţia de adipokine inflamatorii la nivelul liniilor celulare preadipocitare prin intermediul receptorului TLR4, iar adipocitokinele sunt cele care traduc inflamaţia în insulinorezistenţă • producerea de TNFα este stimulată de acizii graşi liberi şi la rândul său, prin intermediul c-Jun N-terminal kinazelor, participă la instalarea rezistenţei la insulină • acumularea de AGL la nivelul adipocitelor suprasolicită activitatea reticulului endoplasmic, ceea ce determină sinteza şi acumularea unor proteine incorect conformate, consecinţa fiind apoptoza celulară • atât în mod direct, cât şi prin afectarea funcţiei reticulului endoplasmic, AGL determină creşterea stresului oxidativ mitocondrial, cu acumularea de specii reactive de oxigen • expunerea la concentraţii mari de AGL determină disfuncţie endotelială obiectivată prin scăderea dilataţiei mediate de flux sau prin stimulare cu agonişti ai oxidului nitric (15) • în plus, creşterea acută a nivelurilor plasmatice de acizi graşi liberi neesterificaţi (AGNE) este asociată experimental cu creşterea tensiunii arteriale, în timp ce datele epidemiologice confirmă această legătură între creşterea AGNE şi hipertensiune (16).

Mecanismele prin care AGL determină disfuncţie endotelială nu sunt legate însă exclusiv de activarea secreţiei de adipocitokine proinflamatorii prin intermediul receptorului TLR4, ci sunt mult mai complexe: interferează cu activitatea eNOS şi consecutiv cu producerea NO (17); scad efectele vasodilatatoare ale insulinei (18); cresc vasoconstricţia mediată alfa-adrenergic prin mecanisme mediate de COX (19); creşte producţia de radicali liberi de oxigen (20); determină proliferarea celulară (21).

AGL nu afectează doar funcţia endotelială, ci şi remodelarea vasculară; la nivelul musculaturii netede din peretele vascular, acizii oleic şi linoleic activează protein-kinaza C, care la rândul său stimulează activitatea NADPH oxidazei, care va genera specii reactive de oxigen, acestea afectând consecutiv în mod negativ tonusul vascular şi proliferarea celulară.

Mecanismele fiziopatologice care conduc la disfuncţia endotelială şi la aterogeneză în obezitate sunt complexe (fig. 5). Secreţia de adipocitokine la nivelul ţesutului adipos devenit disfuncţional joacă un rol etiopatogenic central în apariţia tulburărilor metabolice (rezistenţa la

insulină cu toate consecinţele sale metabolice şi cardiovasculare), dar şi a stresului oxidativ şi a reacţiei inflamatorii locale şi sistemice ce caracterizează obezitatea. Toate aceste fenomene conduc la ateromatoză, dar şi la instabilitatea plăcilor de aterom cu tromboză, deci la eveniment cardiovascular major. Cu alte cuvine, mediatorii sintetizaţi la nivelul ţesutului adipos în ansamblul său (celulele adipoase în diversele lor stadii de maturare şi componentele celulare stromale şi inflamatorii – celulele endoteliale, fibroblastele, sistemul monocito-macrofagic) sunt nu doar iniţiatorii, ci şi actorii finali în filmul evenimentelor care conduc la deznodământul cardiovascular (fig. 6).

Concret, cele mai importante adipocitokine al căror profil secretor se modifică în obezitate sunt: adiponectina, leptina, AFABP4 (adypocite fatty acid binding protein 4), rezistina, lipocalina 2 (dintre adipokine), respectiv proteina C reactivă, IL-6, TNFα (dintre citokinele proinflamatorii). Sediile lor de sinteză şi efectele lor metabolice şi cardiovasculare sunt prezentate în tabelele 1 şi 2. Adiponectina

este singura adipokină cu rol protector metabolic şi cardiovascular, precum şi singura a cărei sinteză este scăzută în obezitate.

Deoarece spre deosebire de stresul oxidativ sau de rezistenţa la insulină (procese biologice care încă nu pot fi cuantificate cu precizie), concentraţia serică a adipocitokinelor poate fi măsurată, există în perioada actuală tendinţa de a identifica printre acestea noi „biomarkeri“ ai riscului metabolic şi cardiovascular asociat excesului ponderal.

Notă autor:

Bibliografie

1. http://epp.eurostat.ec.europa.eu/statistics_explained/index.php/Overweight_and_obesity_-_BMI_statistics

2. http://www.easo.org/childhood-obesity-cotf/facts-a-statistics. 2013

3. Balagopal PB, de Ferranti SD, Cook S, Daniels SR, Gidding SS, Hayman LL, McCrindle BW, Mietus-Snyder ML, Steinberger J; American Heart Association Committee on Atherosclerosis Hypertension and Obesity in Youth of the Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism; Council on Epidemiology and Prevention. Nontraditional risk factors and biomarkers for cardiovascular disease: mechanistic, research, and clinical considerations for youth: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011 Jun 14;123(23):2749-69

4. de Ferranti S, Mozaffarian D. The perfect storm: obesity, adipocyte dysfunction, and metabolic consequences. Clin Chem. 2008 Jun;54(6):945-55.

5. Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M, Vidal H, Capeau J, Feve B. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 2006 Mar;17(1):4-12.

6. Cusi K, Maezono K, Osman A, Pendergrass M, Patti ME, Pratipanawatr T, DeFronzo RA, Kahn CR, Mandarino LJ. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle. J Clin Invest. 2000 Feb;105(3):311-20.

7. Itani SI, Ruderman NB, Schmieder F, Boden G. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-alpha. Diabetes. 2002 Jul;51(7):2005-11.

8. Montagnani M, Golovchenko I, Kim I, Koh GY, Goalstone ML, Mundhekar AN, Johansen M, Kucik DF, Quon MJ, Draznin B. Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase enhances mitogenic actions of insulin in endothelial cells. J Biol Chem. 2002 Jan 18;277(3):1794-9.

9. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006 Dec 14;444(7121):860-7.

10. Trayhurn P, Wang B, Wood IS. Hypoxia in adipose tissue: a basis for the dysregulation of tissue function in obesity? Br J Nutr. 2008 Aug;100(2):227-35.

11. Yin J, Gao Z, He Q, Zhou D, Guo Z, Ye J. Role of hypoxia in obesity-induced disorders of glucose and lipid metabolism in adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009 Feb;296(2):E333-42.

12. Tsukumo DM, Carvalho-Filho MA, Carvalheira JB, Prada PO, Hirabara SM, Schenka AA, Ara˙jo EP, Vassallo J, Curi R, Velloso LA, Saad MJ. Loss-of-function mutation in Toll-like receptor 4 prevents diet-induced obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007 Aug;56(8):1986-98.

13. Lee JY, Sohn KH, Rhee SH, Hwang D. Saturated fatty acids, but not unsaturated fatty acids, induce the expression of cyclooxygenase-2 mediated through Toll-like receptor 4. J Biol Chem. 2001 May 18;276(20):16683-9.

14. Schaeffler A, Gross P, Buettner R, Bollheimer C, Buechler C, Neumeier M, Kopp A, Schoelmerich J, Falk W. Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity. Immunology. 2009 Feb;126(2):233-45

15. Steer P, Basu S, Lithell H, Vessby B, Berne C, Lind L. Acute elevations of medium- and long-chain fatty acid have different impacts on endothelium-dependent vasodilation in humans. Lipids. 2003 Jan;38(1):15-9.

16. Sarafidis PA, Bakris GL. Insulin resistance, hyperinsulinemia, and hypertension: an epidemiologic approach. J Cardiometab Syndr. 2006 Fall;1(5):334-42.

17. Esenabhalu VE, Schaeffer G, Graier WF. Free fatty acid overload attenuates Ca2+ signaling and NO production in endothelial cells. Antioxid Redox Signal. 2003 Apr;5(2):147-53.

18. Li H, Li H, Bao Y, Zhang X, Yu Y. Free fatty acids induce endothelial dysfunction and activate protein kinase C and nuclear factor-kB pathway in rat aorta. Int J Cardiol. 2011 Oct 20;152(2):218-24.

19. Stepniakowski KT, Lu G, Davda RK, Egan BM. Fatty acids augment endothelium-dependent dilation in hand veins by a cyclooxygenase-dependent mechanism. Hypertension. 1997 Dec;30(6):1634-9.

20. Lopes HF, Martin KL, Nashar K, Morrow JD, Goodfriend TL, Egan BM. DASH diet lowers blood pressure and lipid-induced oxidative stress in obesity. Hypertension. 2003 Mar;41(3):422-30.

21. Artwohl M, Roden M, Waldhausl W, Freudenthaler A, Baumgartner-Parzer SM. Free fatty acids trigger apoptosis and inhibit cell cycle progression in human vascular endothelial cells. FASEB J. 2004 Jan;18(1):146-8.

22. Di Chiara T, Argano C, Corrao S, Scaglione R, Licata G. Hypoadiponectinemia: A Link between Visceral Obesity and Metabolic Syndrome. J Nutr Metab. 2012;2012:175245.

Paradoxul obezităţii: bolile cardiace

Clasificarea anchilozelor la copii și potenţiale indicaţii pentru neoacetabuloplastia cefaloobturatorie (2)

Clasificarea anchilozelor la copii și potenţiale indicaţii pentru neoacetabuloplastia cefaloobturatorie (1)

Cardioprotecţia la pacientul oncologic (2)

Cardioprotecţia la pacientul oncologic (1)

Anchiloza șoldului la copiii cu vârsta între 1 și 6 ani - Neoacetabuloplastia cefaloobturatorie vs alte intervenţii (2)

Abonează-te la Viața Medicală!

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!

Tipărit + digital – 249 de lei
Digital – 169 lei

Abonare (digital) Abonare (print+digital)

Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:

Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
OAMGMAMR – 5 ore de EMC

Află mai multe informații despre oferta de abonare.

Adipocitokinele şi excesul ponderal

Din aceeași categorie