Autentificare
Dacă ești abonat medichub.ro, autentificarea se face cu adresa de E-mail și parola pe care le utilizezi pentru a intra în platformă.
Abonează-te la „Viața medicală” ca să ai acces la întreg conținutul săptămânalului adresat profesioniștilor din Sănătate!
#DinRecunostinta
Căutare:
Căutare:
Acasă  »  EDUCAȚIE  »  Ars Medici

Actualităţi în terapia sistemică a cancerului mamar luminal (1)

Cancerul mamar reprezintă o problemă importantă de sănătate publică, cu o incidenţă de 11,6% din totalitatea cazurilor noi de cancer (reprezentând 2,089 milioane de pacienţi) și cu o mortalitate de 6,6% (627.000 de pacienţi) din totalitatea deceselor prin cancer în lume. 

       În România, conform datelor Cancer country profile 2020 raportate de Organizaţia Mondială a Sănătăţii, numărul total de cancere a fost de 83.461 de cazuri, cu o mortalitate de 50.902 cazuri, pentru anul 2018. Dintre acestea, cancerul mamar urmează, ca frecvenţă, după cancerul pulmonar (13,6%) și cel de colon (13,3%), reprezentând 11,5% dintre cazurile noi (1).

        Cancerele mamare cu receptori hormonali pozitivi sunt reprezentate de totalitatea cancerelor ce exprimă receptori de estrogen, de progesteron sau ambele tipuri de receptori (2). Cancerele mamare cu receptori de estrogen pozitivi sunt răspunzătoare de cca. 80% din totalitatea cancerelor mamare, iar receptorii de progesteron sunt pozitivi în aprox. 65% din totalitatea cancerelor mamare (3).

        Dacă în tratamentele cancerelor mamare Her2 pozitive sau triplu negative s-au făcut progrese remarcabile în ultima perioadă, cancerele mamare hormon-sensibile rămăseseră „cenușăreasa”, cu puţine terapii noi care să ofere beneficii spectaculoase pe supravieţuire. Cercetarea continuă în ceea ce privește atât terapia, secvenţa terapeutică optimă, cât și noi asocieri, fiind deja prezentate rezultatele pe termen lung ale unor studii de hormonoterapie adjuvantă (5 ani vs. 10 ani), terapie adjuvantă în stadii incipiente, asocieri terapeutice în cazul pacientelor cu risc crescut de recidivă și metastazare și terapie adjuvantă în stadii premaligne. De asemenea, integrarea rezultatelor unor testări moleculare în evaluarea preterapeutică a cancerelor luminale aflate în stadii incipiente a demonstrat beneficii în utilizarea clinică.

Resurse în cancerele hormon-sensibile

        Opţiunile terapeutice includ: blocarea cuplării estrogenului la nivelul receptorului de estrogen prin utilizarea de modulatori selectivi ai receptorului de estrogen SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators), precum Tamoxifen; degradarea/downreglarea selectivă a receptorului de estrogen SERD (Selective Estrogen Receptor Degraders/Downregulators) prin medicamente precum Fulvestrant; deprivarea estrogenică prin inhibiţia aromatazei, ce scade conversia în periferie a androgenilor în estrogeni, prin inhibitorii de aromatază nesteroidieni (precum Anastrozol și Letrozol) și inhibitorii de aromatază steroidieni (precum Exemestan). În arsenalul terapeutic se mai utilizează supresia/ablaţia ovariană chimică, chirurgicală sau prin radioterapie. Radioterapia în scop ablativ ovarian este extrem de rar utilizată în prezent.

Inhibitorii de CDK4/6

        Pentru a preveni rezistenţa la terapia endocrină, în stadiile metastatice au fost incluși în arsenalul terapeutic inhibitorii de CDK4/6 (cyclin-dependent kinase 4/6), aceș­tia fiind disponibili și rambursaţi și în România. Astfel de medicamente (Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib) se leagă de CDK4 și CDK6, prevenind fosforilarea proteinei Rb, ce determină oprirea ciclului celular în faza G1. Opţiunile terapeutice la nivel mondial după progresia bolii sub inhibitorii de CDK4/6 sunt reprezentate de inhibitorii mTOR (mammalian target of rapamycin – Everolimus), sau inhibitorii PIK3CA (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha – Alpelisib, Buparlisib, Taselisib), aceștia din urmă putând fi administraţi pacientelor ce prezintă mutaţii la nivelul PIK3CA (4). Referitor la mTOR, aceasta reprezintă o serin-threonin-kinază situată pe calea de semnalizare PI3K/AKT/mTOR, inhibiţia ei având efect indirect asupra receptorului de estrogen, întrucât există semnalizare încrucișată între calea PI3K/AKT/mTOR și cea a receptorului de estrogen.

        Au fost și sunt studiaţi în continuare și alţi agenţi terapeutici, precum inhibitorii HDAC (Histone deacetylases – Entinostat), inhibitori ai FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor  – Lucitinib, Dovitinib), inhibitori ai IGFR (Insulin-Like Growth Factor Receptor). Agenţi precum conjugatul dintre anticorpul monoclonal anti-Trop-2 (glicoproteină transmembranară supraexprimată pe celulele tumorale) și un inhibitor de topoizomerază (Sacituzumab Govitecan) au fost de asemenea studiaţi în cancerele mamare hormon-receptor pozitive. Eficienţa inhibitorilor punctelor de control (immune checkpoint inhibitors) a fost evaluată și în această indicaţie, fiind încă studii în derulare în stadiile metastatice și în neoadjuvanţă, în asociere cu chimioterapia.

Controverse privind încadrarea în categoria HR+

Totuși, ce înseamnă cancer mamar ER/PR pozitiv? Conform recomandărilor CAP (College of American Pathologists)/ASCO (American Society of Clinical Oncology) 2010, ER (receptorii de estrogen) și PR (receptorii de progesteron) sunt consideraţi pozitivi dacă sunt prezenţi în minimum 1% din nucleii celulelor tumorale (5,6). Acest procent este în prezent reevaluat, întrucât se consideră că tumorile cu pozitivitate de HR (receptori hormonali) sub 10% se comportă ca tumori triplu negative. În terapia adjuvantă, acest aspect nu influenţează evoluţia bolii, însă poate aduce un plus de toxicitate fără o eficacitate superioară a terapiei endocrine administrate în adjuvanţă în cazul acestui subtip de cancer (cu ER, PR sub 10%). Pe de altă parte, în stadiile metastatice, odată cu schimbarea paradigmei de tratament și cu introducerea hormonoterapiei ca prima, a doua și a treia linie de tratament, procentul de HR considerat pozitiv este necesar a fi reevaluat.

        La St. Gallen Breast Cancer Conference s-a ridicat problema cut-off-ului ideal de HR pentru prescrierea hormonoterapiei, întrebare adresată membrilor grupului de experţi chemaţi la Consens: 31% dintre membrii panelului au răspuns >1%, 39% au considerat ideală o valoare de >10%, iar 24,5% au răspuns că încă nu este clar. Mai mult, recomandarea de tratament a consensului ABC5 în cazul acestui tip de cancer mamar pentru tumorile avansate locoregional și metastatice cu HR sub 10% este de terapie similară tumorilor triplu negative.

Neoplaziile intraepiteliale

     Terapia postoperatorie în cazurile de neoplazii intraepiteliale, pentru profilaxia apariției cancerului mamar controlateral, a fost evaluată în Studiul TAM-01, studiu ce a inclus 500 de paciente cu tumori mamare intraepiteliale HR pozitive operate. Pacientele au fost randomizate în două brațe, ambele cu durată de trei ani – Tamoxifen în doză scăzută de 5 mg vs. placebo. Reducerea apariției cancerului mamar controlateral și reducerea evenimentelor legate de cancerul mamar au fost mai mari în brațul cu Tamoxifen în doză scazută (HR 0,48, 95CI: 0,26-0,92, p=0,024), fără un plus de toxicitate adus de acesta: fără diferențe în ceea ce privește artralgiile, durerile musculare, bufeurile și apariția cancerului de endometru (7).

Tratamentul în formele invazive

        În cazul cancerelor mamare invazive, terapia adjuvantă iniţială a fost reprezentată de Tamoxifen, terapie ce a dovedit beneficiu pe supravieţuirea totală în cazul administrării în adjuvanţă. Un subiect intens discutat a fost posibilitatea de îmbunătăţire a supravieţuirii totale și a supravieţuirii fără semne de boală faţă de cele date de tratamentul standard cu Tamoxifen adjuvant. Alternativele terapeutice în postmenopauză sunt reprezentate de inhibitorii de aromatază nesteroidieni administraţi atât upfront (Amastrozol, Letrozol), cât și post-Tamoxifen, sau de inhibitorii de aromatază steroidieni (Exemestan). Au fost urmărite rezultatele terapiilor adjuvante alternative în cazul pacientelor în postmenopauză în studii precum: ATAC (care a evaluat Anastrozol, 5 ani) și BIG 1-98 (care a evaluat un alt inhibitor de aromatază nesteroidian, Letrozol, 5 ani), studii ce au permis tratament upfront cu inhibitori de aromatază (8,9).

        O altă opţiune terapeutică este secvenţierea rapidă a Tamoxifenului cu inhibitorii de aromatază, opţiune ce a fost analizată în trialurile IES/BIG 2097 (Tamoxifen 2-3 ani, apoi Exemestan 3-2 ani) și în ABCSG+ARNO (Tamoxifen 2 ani, urmat de Anastrozol 3 ani). Secvenţierea tardivă a Tamoxifenului (5 ani, apoi inhibitori de aromatază, Letrozol sau Anastrozol, 5 ani) a fost evaluată în trialurile MA 17 (BIG 1-97) și ABCSG-6A. Adăugarea Tamoxifenului pentru încă 5 ani, după standardul de 5 ani de Tamoxifen adjuvant, aduce o reducere a riscului de recădere cu 3,7%, iar schimbarea cu un inhibitor de aromatază peste cei 5 ani de Tamoxifen adjuvant standard oferă o reducere a riscului de recădere cu 4,5% (10). Creșterea duratei terapiei endocrine adjuvante reprezintă o modalitate de escaladare a terapiei de care beneficiază pacientele cu risc crescut.

Bibliografie:
1. DeSantis C, Ma J, Bryan L, et al. Breast cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin. 2014;64:52-62.
2. Laura Mazilu, Cornelia Nitipir, Daniela Zob - Hormonoterapia in cancer Viata Medicala, Editura medichub media bucuresti, 2019
3. DeSantis CE, Bray F, Ferlay J, et al. International variation in female breast cancer incidence and mortality rates. Cancer Epidemiol Bio- markers Prev. 2015;24:1495-1506.
4. Johnston SJ, Cheung KL, Endocrine Therapy for Breast Cancer: A Model of Hormonal Manipulation, Oncol Ther, 2018:6: 141-156
5. Hammond MEH, Hayes DF, Dowsett M, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:907–922,
6. Fitzgibbons PL, Murphy DA, Hammond ME, et al. Recommendations for validating estrogen and progesterone receptor immunohistochemistry assays. Arch Pathol Lab Med. 2010;134:930–935.
7. DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, et al. Randomized placebo controlled trial of low-dose tamoxifen to prevent local and contralateral recurrence in breast intraepithelial neoplasia. Journal of Clinical Oncology. 2019 Jul 1;37(19):1629-37
8. Cuzick J, et el. Effet of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early stage breast cancer: 10-year analysis of ATAC trial. Lancet ONcol, 2010; 11 (12) 1135-41
9. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013;381:805-16
10. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet 2015;386:1341-52
11. Ohtani S, Iijima K, Higaki K, et al. A prospective randomized multi-center open-label phase III trial of extending aromatase-inhibitor adjuvant therapy to 10 years: Results from 1,697 postmenopausal women in the N-SAS BC 05 trial: Arimidex extended adjuvant randomized study (AERAS). 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS3-04. Presented December 6, 2018
12. Colleoni M, Luo W, Karlsson P, Chirgwin J, Aebi S, Jerusalem G, Neven P, Hitre E, Graas MP, Simoncini E, Kamby C. Extended adjuvant intermittent letrozole versus continuous letrozole in postmenopausal women with breast cancer (SOLE): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The lancet oncology. 2018;19(1):127-38
13. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for tha Adjuvant treatment of HR+, Her2-, Node -Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE), Journal of Clinical Oncology
14. First new drug in years reduces recurrence in excessive threat HR+ early breast most cancers (2020, September 20)
retrieved 20 September 2020
from https://DisneyNews.com/information/2020-09-drug-years-recurrence-high-hr.htm
15. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al; SOFT Investigators; In- ternational Breast Cancer Study Group. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med. 2015;372:436-446.
16. Paik S, Shak S, Tang G, et al. A multi- gene assay to predict recurrence of tamox- ifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 2004;351:2817-26; Paik S, Tang G, Shak S, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:3726-34
17. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant chemotherapy guided by a 21-gene expressionassayinbreastcancer.NEngl J Med 2018;379:111-21
18. Cardoso F, van’t Veer L, Poncet C, et al, on behalf of all MINDACT investigators- Mindact: long term results of large prospective trial testing the 70-gene signature MammaPrint as guidance for adjuvant chemotherapy in breast cancer patients/ EORTC- 10041/ BIG 3-04 (EudraCT Number 2005-002625-31
19. Robertson JF, et al. Agood drug made better: the fulvesytrant dose-response story. Clin Breast Cancer, 2014; 14 (6): 381-9
20. Baselga J, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor positive advanced breast cancer N Engl J Med, 2012; 366(6):520-9
21. Ciruelos Gil EM. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Treat Rev, 2014, 2014; 40(7): 862-71
22. HotobaghyiGN, et al. Ribociclib as first line therapy for HR positive, advanced breast cancer. N Engl J Med, 2016; 375(18): 1738-48
23. Goetz MP et al, MONARCH 3:abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol, 2017; 35 (32):3638-46
24. Richard S. Finn, M.D., Miguel Martin, M.D., Hope S. Rugo, M.D., Stephen Jones, M.D., Seock-Ah Im, M.D., Ph.D., Karen Gelmon, M.D., Nadia Harbeck, M.D., Ph.D., Oleg N. Lipatov, M.D., Janice M. Walshe, M.D., Stacy Moulder, M.D., Eric Gauthier, Pharm.D., Ph.D., Dongrui R. Lu, M.Sc., Sophia Randolph, M.D., Ph.D., Véronique Diéras, M.D., and Dennis J. Slamon, M.D., Ph.D.et al.-Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer - N Engl J Med 2016; 375:1925-1936
25. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. New England Journal of Medicine. 2016;375(20):1925-36
26. Cristofanili M, et al. Fulvestrant plus palboclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone receptor positive, Her2-negative metastatic breast cancer that progresswd on previous endocrine therapy (PALOMA3)- final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2016; 17 (4): 425-39
27. Dr Miguel Martín - Universidad Complutense de Madrid, Madrid, Spain-The PEARL study: Palbociclib and endocrine therapy vs capecitabine in HR /HER2- metastatic breast cancer-SABC 2019
28. Alpelisib Receives FDA Approval in Breast Cancer https://www.targetedonc.com/news/alpelisib-receives-fda-approval-in-breast-cancer
29. Prof Fabrice André - Institut Gustave Roussy, Paris, France- OS results from SOLAR-1: Alpelisib plus fulvestrant for HR positive, HER2 negative advanced breast cancer - ESMO 2020
30. Sayed RI, El Jamal L, El Iskandarani S, Kort J, Salam MA, Assi H. Endocrine and Targeted Therapy for Hormone- Receptor-Positive, Her2- Negative Advanced Breast Cancer: Insights to Sequencing Treatment and Overcoming Resistance Based on Clinical Trials. Frontiers in Oncology. 2019; vol 9 (Art 510):1-23
31. Kalinsky K, Diamond JR, Vahdat LT, et al. Sacituzumab govitecan in previously treated hormone receptor-positive/HER2-negative metastatic breast cancer: final results from a phase I/II, single-arm, basket trial. Annals of Oncology 15 Sep 2020
32. Jiang Z, Li W, Hu X, Zhang Q, et al. - 3895 - Phase III trial of chidamide, a subtype-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitor, in combination with exemestane in patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer - ESMO 2018 Congress
33. National Comprehensive Cancer Network NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer version 2.202
National Comprehensive Cancer Network, Fort Washington, PA (2020)

Etichete: cancer san cancer mamar tratament luminal receptori HR+ studii

Abonează-te la Viața Medicală

Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, săptămânalul profesional, social și cultural al medicilor și asistenților din România!
  • Tipărit + digital – 200 de lei
  • Digital – 129 lei
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
  • Colegiul Medicilor Stomatologi din România – 5 ore de EMC
  • Colegiul Farmaciștilor din România – 10 ore de EFC
  • OBBCSSR – 7 ore de formare profesională continuă
  • OAMGMAMR – 5 ore de EMC
Află mai multe informații despre oferta de abonare.