Atenuarea răspunsului inflamator sistemic din sepsis, însoţit de dezechilibru homeostatic, reprezintă una dintre direcţiile de cercetare, cu implicaţii complexe.
Sepsisul reprezintă dezvoltarea sindromului de răspuns inflamator sistemic în prezenţa infecţiei (1-4, 43) şi rezultă dintr-o interacţiune complexă între gazdă şi agenţii infecţioşi. Se caracterizează prin activarea sistemică multiplă a căilor inflamatorii, inclusiv reţeaua de citokine şi coagulare, cu variaţii semnificative şi risc crescut de mortalitate (5, 6). Răspunsul sistemic la infecţie începe de la un răspuns inflamator autolimitat şi reprezintă punctul culminant al interacţiunii complexe dintre microorganisme şi organismul-gazdă (7). Atunci când mecanismele compensatoare de control sunt depăşite, microbii părăsesc zona localizată şi invadează circuitul sanguin (8). 
Sepsisul cauzează modificări celulare şi metabolice, declanşând şocul septic, ceea ce determină culturi sanguine pozitive (sepsis – 17%; sepsis sever – 25%; şoc septic – 69%) (9) ori disfuncţii multiple de organe, responsabile pentru cea mai mare parte din decese (6, 10).
Infecţia documentată sau presupusă se bazează pe unul dintre următoarele criterii: generale, inflamatorii, hemodinamice, disfuncţii ale organelor, perfuzia tisulară (11). Sepsisul sever este sepsisul complicat cu disfuncţie organică, hipoperfuzie, oligurie sau alterarea acută a statusului mental (12, 13). Dacă reacţia compensatorie antiinflamatorie este ineficientă, se dezvoltă disfuncţia organică multiplă (Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS.) (1, 14). Insuficienţa multiplă de organe trebuie să includă una sau mai multe dintre următoarele disfuncţii: cardiovasculară, respiratorie, neurologică, a sistemului hematologic, a barierei intestinale şi alte disfuncţii organice (15, 16).
Atenuarea răspunsului inflamator sistemic indus de sepsis, însoţit de dezechilibru homeostatic, a fost una dintre sarcinile principale în domeniul cercetării legate de sepsis (18). Scorul SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) este o metodă simplă, dar eficientă, pentru a descrie disfuncţii de organ/eşec la pacienţii în stare critică. În primele 48 de ore, creşterea scorului SOFA anticipează o rată a mortalităţii de cel puţin 50%, fiind un bun indicator de prognostic (19).
Semnul distinctiv pentru sepsis este supresia sistemului imunitar (20). Imunitatea înnăscută are o deosebită importanţă în prima linie de apărare a organismului, prin identificarea microorganismelor patogene de către receptorii de recunoaştere specifică, ce se găsesc pe suprafaţa monocitelor, macrofagelor şi a celulelor dendritice. Imunitatea înnăscută include neutrofilele polimorfonucleare, celulele endoteliale (21). De asemenea, imunitatea înnăscută implică clasa de receptori Toll-like (TLR) (22), o componentă a sistemului imun înnăscut recent descoperită. 
Membrii familiei TLR sunt proteine transmembranare care conţin leucină extracelular, proces similar cu recunoaşterea proteinelor sistemului imun înnăscut. Sepsisul se declanşează atunci când produsele microbiene activează receptorii Toll-like.
Sistemul imunitar înnăscut este o formă universală de apărare a gazdei împotriva infecţiilor. Recunoașterea imunităţii congenitale se bazează pe un număr limitat de receptori codificaţi, structuri moleculare care permit sistemului imunitar să distingă componentele proprii infecţioase de cele noninfecţioase. Stimularea receptorilor Toll-like de produse microbiene conduce la activarea căilor care au ca rezultat inducerea genelor antimicrobiene şi citokinelor inflamatorii de semnalizare (25).
Sepsisul este un sindrom heterogen, dinamic, cauzat de dezechilibre în „reţeaua inflamatorie” (26). În patogenia sepsisului pot fi implicate: bacterii gram-pozitive (stafilococi, streptococi), bacterii gram-negative (E. Coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella), ciuperci (Candida) (27). Cercetările sugerează ca patogenitatea fungică este consecinţa nu doar a deteriorării cauzate de ciuperci, ci şi a unui răspuns inadecvat al gazdei (28-31). Între microbi, răspunsul imun al gazdei, căile inflamatorii şi căile de coagulare pot exista interacţiuni complexe (27).
CD14 este un model de receptor de recunoaștere, parte a familiei TLR, cu rol important în imunitatea înnăscută, fiind prezentat în diferite studii (32). Inhibarea combinată a CD14 și a complementului, doi inductori principali ai răspunsului inflamator, s-a dovedit a fi deosebit de eficientă în atenuarea inflamaţiei induse de bacteriile gram-negative (33, 34). În cele din urmă, s-a susţinut că o inhibare combinată a complementului și a CD14 reprezintă un potenţial regim de tratament general, incluzând inflamaţia sistemică noninfecţioasă și leziunile determinate de ischemia de reperfuzie (28). Inhibitorii de complement și de CD14 și, astfel, complexul receptor LPS CD14/TLR4/MD-2 au fost testate pentru a investiga efectul asupra răspunsului inflamator (33). Activarea complementului a fost blocată complet de fiecare dată când a fost adăugată compstatina, în timp ce nivelurile citokinelor și MPO au crescut constant între intervalele de timp respective. Atenuarea inflamaţiei induse de Escherichia Coli într-un cadru postprovocare sugerează o fereastră terapeutică potenţială pentru tratamentul sepsisului (34). Numeroase studii au investigat inhibarea mediatorilor, incluzând interleukina-1 beta (IL-1 beta) şi factorul de necroză tumorală alfa (TNF alfa) (33). În studiile preclinice anterioare, s-a demonstrat că orientarea moleculelor-cheie C3 sau C5 ale complementului și CD14 al familiei TLR a avut un vast efect antiinflamator pe bacterii gram-negative care au indus inflamaţia şi sepsisul (28). Aceste studii au elucidat semnificaţia acestor molecule-cheie, ca obiective importante pentru intervenţia în sepsis și sindromul de răspuns inflamator sistemic.
CD14 este un receptor de semnalizare atât pentru bacteriile gram-negative, cât şi pentru lipoarabinomannan micobacterii (LAM), care nu dispun de unităţile manozil terminale (AraLAM). Cercetătorii au comparat abilităţile AraLAM și ManLAM de a induce diferite răspunsuri în cele două populaţii – de celule monocite, proaspăt izolate din monocitele sângelui periferic uman (PBM), şi de macrofage derivate din monocite (MDM). Acest răspuns a fost blocat atât de anticorpii anti-CD14, cât şi de anticorpii anti-MMRc. Ulterior, s-a constatat că AraLAM a indus o creștere tranzitorie a [Ca2+] într-o subpopulaţie de PBM (32).
Cu legătură în reţeaua complexă a sepsisului, recent, a fost pusă în evidenţă o formă specială de material genetic noncodant, numit microARN (35). Studii recente afirmă că reglarea expresiei genetice prin intermediul microARN îndeplineşte un rol foarte important în procese celulare cum ar fi: apoptoza, diferenţierea celulară şi ciclul celular (36, 37). Rolul individual al fiecărui microARN şi rolul exact al reţelei de microARN se află în curs de cercetare (38). De progresele geneticii şi ale biologiei moleculare sunt legate expectative de ameliorare a prognosticului vital al pacienţilor septici. În continuare, se efectuează cercetări cu scopul determinării microARN, pentru a stabili dacă nivelurile plasmatice de microARN se corelează cu severitatea bolii (39). Cei mai mulţi pacienţi decedează în stadiile tardive ale sepsisului, deşi unii pacienţi decedează în timpul fazei iniţiale a acestuia (40, 41). Sepsisul asociat cu disfuncţii de organe implică răspunsuri inflamatorii multiple, ce includ disfuncţii endoteliale și microvasculare, dereglări imune și autonome, reprogramarea metabolică celulară. În plus, este necesar să se înţeleagă caracterul și conceptul acestor mecanisme (42, 43).
1. Fry D.E. - Sepsis and multiple organ failure. In: Pollock A.V., Evans M. Postoperative complications in surgery. Oxford, 1991; 67–84
2. Danai P., Martin G.S.-Epidemiology of sepsis: recent advances.Curr.Infect.Dis.Rep., 2005; 7(5):329–34
3. O’Brien J.M.Jr., Ali N.A., Aberegg S.K., Abraham E. - Sepsis. Am.J.Med., 2007; 120(12):1012–22
4. Bone R.C., BalkR.A., Cerra F.B., Dellinger R.P., Fein A.M., Knaus W.A., Schein R.M., Sibbald W.J. - Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The A.C.C.P./S.C.C.M.Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine, Chest. 1992; 101(6):1644–55
5. Knaus W.A., Sun X., Nystrom O., Wagner D.P. - Evaluation of definitions for sepsis, Chest. 1992; 101(6):1656–62
6. Van der Poll T. - Immunotherapy of sepsis. Lancet Infect. Dis., 2001; 1:165–74
7. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine consensus conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med., 1992; 20:864–74
8. Nystrom P.O. - The systemic inflammatory response syndrome: definitions and aetiology. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1988) 41, Supplement A:1–78
9. Fink M.P., Heard S.O. - Laboratory models of sepsis and septic shock. J.Surg. Res., 1990; 49:186–96
10. Riedmann N.C., Guo R.F., Ward P.A. - The enigma of sepsis. J.Clin. Invest., 2003; 112:460–7
11. R. Phillip Dellinger, Mitchell M. Levy, Andrew Rhodes, et al. - Surviving sepsis campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012. Critical Care Medicine Journal, 2013; 41:580–637
12. Clark S.R., et al. Platelet TLR4 activates neutrophil extracellular traps to ensnare bacteria in septic blood. Nature Med. 2007; 13:463–469
13. Lubetsky J.B. et al. The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents. J Biol Chem. 2002; 277:24976–82
14. Bone R.C. - Immunologyc dissonance: a continuing evolution in our understanding of the S.I.R.S. and M.O.D.S. Ann.Int.Med., 1996; 125(8), 680
15. Dellinger R.P., Levy M.M., Carle J.M., Bion J., Parker M., Jaeschke R., Reinnart K., Angus D., Brun-Buisson C., Beale R., Calandra T., Dhainaut J.F., Gerlach H., Harvey M., Marini J., Marshall J., Ranieri M., Ramsay G., Sevransky J.,Thompson B.T., Townsend S., Vender J., Zimmerman J., Vincent J.L .- For the International Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee-Surviving Sepsis Campaign : International guidelines for management of sever sepsis and septic shock:2008; Crit.Care Med., 2008; 36(1):296–327
16. V. Păunescu - Progrese înregistrate în tratamentul peritonitelor acute difuze. În: Tendinţe actuale de diagnostic şi tratament în practica medicală, Chira C., Calomfirescu N., Editura Ministerului de Interne, 2002; 364–397
17. Annane D., Bellisant E., Cavaillan J.M. - Septic shock, Lancet, 2005; 365:63–78
18. Vincent J.L., de Mendonça A., Cantraine F., Moreno R., Takala J., Suter P.M., Sprung C.L., Colardyn F., Blecher S. - Use of the S.O.F.A. score to assess the incidence of organ dysfunction/failure in intensive care units: results of a multicenter, prospective study. Working group on “sepsis-related problems” of the European Society of Intensive Care Medicine, Crit Care Med., 1998; 26(11):1793–1800
19. Ferreira F.L., Bota D.P., Bross A., Mélot C., Vincent J.L., Serial evaluation of the S.O.F.A.score to predict outcome in critically ill patients, J.A.M.A., 2001; 286(14):1754–8
20. Heidecke C.D., Weighardt H., Hensler T., Bartels H., Holzmann B., Immune paralysis of T-lymphocytes and monocytes in postoperative abdominal sepsis. Correlation of immune function with survival, Chirurg., 200; 71(2); 159–65
21. Abeyama K. et al. - H.M.G.B1 : Sounding the Alarm J.Clin. Invest., 2005; 115:1267
22. Velitchkov N., Losanoff J., Kjossev K., Grigorov G., Vezdarova M., Kirov G. - Stercoral perforation of the normal colon: report of five casesm Sao Paulo Med J., 1996; 114(6):1317–23
23. Lubetsky JB, et al. - The tautomerase active site of macrophage migration inhibitory factor is a potential target for discovery of novel anti-inflammatory agents. J Biol Chem. 2002; 277:24976–82
24. Gregory J. Brunn , Jeffrey L.Plat.The etiology of sepsis: turned inside aut, Trends in Molecular Medicine, Volume 12, Issue 10-16, January 2006
25. Janeway C.A. Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition, Annu.Rev. Immunol., Epub. 2001, Oct 4, 2002; 20:197–216
26. Ostos M.A., Recalde D., Zakin M.M., Scott-Algara D. Implication of natural killer T cells in atherosclerosis development during a LPS-induced chronic inflammation.Febs Lett. 2002, May 22; 519(1-3):23–9
27. Alexandra Loidl, Eva Sevcsik, Gernot Riesenhuber, Hans-Peter. Deigner, Albin Hermetter. Oxidized Phospholipids in Minimally Modified Low Density Lipoprotein Induce Apoptotic Signaling via Activation of Acid Sphingomyelinase in Arterial Smooth Muscle Cells
28. Andreas Barratt-Due Soeren Erik Pischke Ole-Lars Brekke Ebbe Billmann Thorgersen Erik Waage Nielsen Terje Espevik Markus Huber-Lang Tom Eirik Mollnes. Bride and groom in systemic inflammation – The bells ring for complement and Toll in cooperation, Immunobiology 2012, 217, 11, 1047–10
29. Jersmann HP, Time to abandon dogma: CD14 is expressed by non-myeloid lineage cells, Immunol. Cell Biol. 2005 Oct; 83 (5):462–7
30. Kjetil H Egge, Ebbe B Thorgersen, Julie K Lindstad. Post-challenge inhibition of C3 and CD14 attenuates Escherichia coli-induced inflammation in human whole blood, Innate Immunity May 13, 2013
31. Ebbe Billmann Thorgersen1, Anne Pharo1, Karin Haverson, Anne K. Axelsen, Peter Gaustad, Girish J. Kotwal4, Georgia Sfyroera, Tom Eirik Mollnes. Inhibition of Complement and CD14 Attenuates the Escherichia coli-Induced Inflammatory Response in Porcine Whole Blood
32. John Bernardol, Andrea M Billingsleal, Robin L.Blumenthal, Kurt F, Elizabeth R.Simons, Matthew J. Fenton.Differential Responses of Human Mononuclear Phagocytes to Mycobacterial Lipoarabinomannans: Role of CD14 and the Mannose Receptor
33. Thorgersen EB, Pharo A, Haverson K, et al.Inhibition of complement and CD14 attenuates the Escherichia coli-induced inflammatory response in porcine whole blood, Infect Immun 2009 Feb; 77(2):725–32
34. Antal-Szalmas P.Evaluation of CD14 in host defence. Eur. J.Clin.Invest. 2000.Feb; 30(2):167–79
35. Hotchkiss RS, Nicholson DW. Apoptosis and caspases regulate death and inflammation in sepsis. Nature Rev Immunol. 2006; 6:813–822
36. Solomkin JS, Jenkins MK, Nelson RD, Chenoweth D, Simmons RL. Neutrophil dysfunction in sepsis. II Evidence for the role of complement activation products in cellular deactivation. Surgery. 1981; 90:319–327
37. Harrington LE, et al. Interleukin-17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nature Immunol. 2005; 6:1123–32
38. Hotchkiss RS, et al. Accelerated lymphocyte death in sepsis occurs by both the death receptor and mitochondrial pathways. J. Immunol.2005; 174:5110–18
39. Kelly J.L., O’Riordain M., O’Riordain D., Lyone A., Doherty J.,Mannick J.A., Rodrick M.L., Circulating Endotoxin the Trigger for the Systemic Inflammatory Response Syndrome Seen after Injury. Ann. Surg., 1997; 225(5):541–43
40. Jacobsen ID, Wilson D, Wächtler B, Brunke S, Naglik JR, et al. (2012) Candida albicans dimorphism as a therapeutic target. Expert Rev Anti Infect Ther 10, 85–93
41. Lionakis MS, Lim JK, Lee CC, Murphy PM (2011) Organ-specific innate immune responses in a mouse model of invasive candidiasis. J. Innate Immun 3, 180–99
42. Pool R, Gomez H, Kellum JA.. Mechanisms of Organ Dysfunction in Sepsis. Crit Care Clin. 2018 Jan; 34(1):63-80. doi: 10.1016/j.ccc.2017.08.003. Epub 2017 Oct 18
43. Boontham P, Chandran P, Rowlands B, Eremin O. Surgical sepsis: dysregulation of immune function and therapeutic implications. Surgeon. 2003 Aug; 1(4):187–206
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Titularii abonamentelor pe 12 luni sunt creditați astfel de:
Dacă vrei să fii la curent cu tot ce se întâmplă în lumea medicală, abonează-te la „Viața Medicală”, publicația profesională, socială și culturală a profesioniștilor în Sănătate din România!
Află mai multe informații despre oferta de abonare.
Cookie-urile ne ajută să vă îmbunătățim experiența pe site-ul nostru. Prin continuarea navigării pe site-ul www.viata-medicala.ro, veți accepta implicit folosirea de cookie-uri pe parcursul vizitei dumneavoastră.
Da, sunt de acord Aflați mai multe
