Componentele sanguine standard, obţinute prin separarea dintr-o unitate de sânge total (450–500 ml) au un volum şi o concentraţie celulară ce nu corespund dozei transfuzionale terapeutice convenţionale. De aceea s-a impus descoperirea unor tehnologii care să proceseze un volum mai mare din sângele donatorului în scopul obţinerii unor cantităţi sau concentraţii mai mari dintr-un anume component sanguin şi să scoată selectiv din sânge doar componentul cerut, iar restul să-l returneze donatorului. Metoda a fost mai întâi perfecţionată pentru obţinerea de plasmă, care s-a separat uşor de componentele celulare, prin centrifugare. Un studiu semnat de dr. Ecaterina Negoiţă.
   Cuvântul afereză derivă din „aphairesis“, care în greaca veche înseamnă „a îndepărta, a scoate din“. Afereza sau hemafereza este procedeul prin care sângele recoltat de la o persoană este separat în părţile lui componente, cu păstrarea unuia sau mai multor componente şi cu returnarea celor rămase subiectului. Procedura este numită plasmafereză – dacă se recoltează plasmă, sau citafereză – dacă se recoltează un component celular.

   Componentele sanguine standard obţinute prin separarea dintr-o unitate de sânge total (450–500 ml) au un volum şi o concentraţie celulară ce nu corespund dozei transfuzionale terapeutice convenţionale. De aceea s-a impus dezvoltarea unor tehnologii care să proceseze un volum mai mare din sângele donatorului în scopul obţinerii unor cantităţi sau concentraţii mai mari dintr-un anume component sanguin şi să extragă selectiv din sânge doar componentul cerut, iar restul să-l returneze donatorului. Metoda a fost mai întâi perfecţionată pentru obţinerea de plasmă, care s-a separat uşor de componentele celulare, prin centrifugare.
   Racursi istoric
   În anul 1914 a fost raportată de către J. Abel prima plasmafereză efectuată la animal. În 1950, observaţiile au fost aplicate pentru prima dată la om de către Grifols Lucas, care a comunicat o tehnică de plasmafereză la donatorii voluntari de sânge. Începând cu anul 1964, metoda s-a perfecţionat prin introducerea pungilor din material plastic. Primul dispozitiv de centrifugare în flux continuu a fost inventat în Suedia în 1878 de către doctorul Carl de Laval şi a avut iniţial doar aplicaţii industriale. Prima aplicaţie a centrifugării în flux continuu pentru separarea componentelor sanguine a fost făcută în anul 1951, în laboratoarele Facultăţii de Medicină de la Harvard, de către profesorul Edwin Cohn, care a inventat un dispozitiv pentru separarea sângelui total în timpul procesului de recoltare. Centrifuga Cohn-ADL a fost modificată de J.Tullis şi A. Latham pentru a fi utilizată ca procesor de sânge. Sistemul a evoluat pe o scară mai largă, până la separatoarele celulare Haemonetics actuale. În 1963, inginerul Judson, de la compania IBM, a inventat un aparat care să separe leucocitele din sângele total, aparat compus din mai multe părţi ce trebuiau spălate şi sterilizate înainte de fiecare utilizare. De la acest prim aparat, s-au perfecţionat separatoarele celulare COBE Spectra şi apoi Gambro. În anul 1969, a apărut pe piaţă separatorul Aminco Celltrifuge din care s-au dezvoltat separatoarele celulare Baxter. Prima trusă de recoltare de unică folosinţă a fost introdusă de către Compania Haemonetics în anul 1973.
Până în anul 1984, separatoarele celulare erau parţial automate. Ulterior, acestea au fost perfecţionate, au devenit complet automate şi au permis recoltarea şi altor componente sanguine (eritrocite, granulocite şi celule stem). Plasmafereza manuală a fost folosită în anii ’70, în Centrul de Hematologie Bucureşti, în scop de producţie şi terapeutic. Plasma recoltată de la donatorii voluntari era folosită la obţinerea de seruri anti-D, anticorpi specifici de la donatori vaccinaţi recent, sau la prepararea de crioconcentrat. S-au recoltat, de asemenea, concentrate trombocitare în scop de cercetare sau în scop terapeutic, folosind metoda manuală standard, cu pungi duble din plastic, sau separatorul celular Haemonetics Model 30. Plasmafereza s-a aplicat în terapeutică în coma hepatică sau pentru epurarea proteinelor aflate în exces şi la diminuarea anticorpilor anti-Rh la femeile izoimunizate anti-D.
   Şi în alte centre de transfuzie sanguină (Timişoara, Oradea, Arad, Reşiţa) se practica plasmafereza de producţie în vederea fracţionării ulterioare. După anul 1989, în majoritatea centrelor mari de transfuzie sanguină din ţară s-au introdus aparate Haemonetics de ultimă generaţie pentru recoltare de plasmă şi de concentrate trombocitare.
   Tehnica recoltării
   Recoltarea componentelor sanguine se face automat cu separatorul celular la care se adaptează o trusă de recoltare de unică folosinţă, din plastic apirogen, specifică fiecărui aparat şi fiecărei proceduri. Recoltarea are la bază principiul separării componentelor sanguine prin centrifugare în funcţie de densitatea lor.     

   Procedura de afereză necesită utilizarea unei soluţii anticoagulante, la fel ca la recoltarea de sânge total. Citratul a devenit anticoagulantul de elecţie pentru afereză, acţiunea lui anticoagulantă fiind dată de efectul de chelare a ionilor de calciu şi de blocare a activării factorilor de coagulare dependenţi de calciu. În afară de rolul de a păstra în stare fluidă sângele extracorporal, anticoagularea are şi rolul de a scădea activarea celulară (trombocitele) sau plasmatică (factorii de coagulare) din fluxul circulant. De asemenea, permite menţinerea anticoagulării adecvate în componentul colectat până la momentul transfuziei.
   Anticoagulantul cel mai folosit în recoltarea prin afereză este ACD (acid citric, citrat, dextroză). Aparatele de afereză utilizează una din cele două versiuni de centrifugare, fie continuă, fie intermitentă sau discontinuă.
   În prezent există patru sisteme mari de afereză utilizate în recoltarea de componente sanguine, fiecare având modele diverse şi tipuri de recoltare diferite: 1) Sistemul Haemonetics (Haemonetics Braintree, MA, SUA); 2) Sistemul Baxter (Baxter Biotech, Deerfield, IL, SUA); 3) Sistemul Gambro (Gambro BCT Inc. Lakewood, CO, SUA); 4) Separatorul Fresenius AS 104 (Fresenius AG, Bad Hamburg, Germania).

   Metoda aferezei este utilizată la recoltarea de plasmă, concentrat eritrocitar, concentrat trombocitar, concentrat granulocitar şi celule stem. În timpul unei proceduri de afereză, se poate obţine, de la un singur donator, una sau două unităţi de concentrat eritrocitar deleucocitat resuspendat.

   Avantajul recoltării automate de eritrocite este acela că oferă posibilitatea preparării unor unităţi de concentrate eritrocitare cu un conţinut anticipat şi standardizat. Deleucocitarea înainte de stocare reduce riscul formării de microagregate şi al eliberării de citokine. Concentratul trombocitar de afereză reprezintă echivalentul a 3 până la 13 unităţi trombocitare standard.
   De la donatorii cu numărătoare predonare mai mare de 200.000 de trombocite/μl se poate recolta o doză dublă de trombocite. Deleucocitarea concentratului trombocitar se poate face pe parcursul sau la sfârşitul procedurii de afereză. Concentratele trombocitare prin afereză deleucocitate au avantajul scăderii riscului de transmitere a infecţiei cu citomegalovirus, scăderea aloimunizării HLA şi a refractorinelor trombocitare, scăderea reacţiilor febrile nehemolitice posttransfuzionale.

   Separatoarele moderne sunt capabile să producă prin afereză concentrate cu un conţinut sub 1x106 leucocite prin filtrare în timpul recoltării sau ulterior donării. Concentratele trombocitare se păstrează la temperatura controlată de 20–24°C în dispozitive ce permit agitarea lentă şi continuă (agitatoare), pentru a genera un aport crescut de oxigen. Durata de stocare a concentratelor trombocitare este determinată, în primul rând, de
riscul crescut de dezvoltare bacteriană la temperatura camerei.

   Calitatea concentratelor trombocitare a fost îmbunătăţită după introducerea pungilor de stocare cu o permeabilitate mai mare pentru oxigen, ce a permis extinderea perioadei de stocare la cinci zile. Pe măsură ce tehnologia aferezei a progresat, a devenit posibil să se recolteze, cu un separator celular, mai multe componente sanguine la o singură donare. Metoda permite obţinerea a cel puţin două componente diferite de la un singur donator sau două concentrate eritrocitare identice.

   Beneficiile donării multiple constau în îmbunătăţirea consistenţei şi calităţii componentelor sanguine, scăderea riscului de expunere a primitorului şi reducerea costurilor testărilor de laborator. Recoltarea automată a componentelor sanguine are avantajul de a controla volumul sau concentraţia acestora şi permite obţinerea de componente multiple de la acelaşi donator. Dezavantajul recoltării automate este dat de necesitatea utilizării de echipamente şi consumabile scumpe.
   Cine sunt donatorii
   Donatorii de componente sanguine prin afereză sunt recrutaţi, de regulă, din rândul donatorilor de sânge total, deja familiarizaţi cu procesul de donare. Ei trebuie să îndeplinească toate cerinţele uzuale privind donarea de sânge, dar şi unele criterii de selecţie suplimentare. Prevalenţa testelor pozitive pentru bolile virale este semnificativ mai scăzută la donatorii de afereză decât la cei de sânge total, astfel încât ei tind să fie priviţi ca donatori „siguri“. Deşi donarea prin afereză s-a dovedit a fi o metodă sigură, ea nu este complet lipsită de riscuri. Modificările fiziologice ce apar în timpul procedurii de afereză legate de schimburile hemodinamice, de prezenţa citratului în circulaţia sanguină a donatorului şi de pierderile celulare, pot deveni uneori destul de severe pentru a fi considerate ca efecte adverse. Creşterea nivelului de citrat în sânge poate produce parestezii, crampe musculare, tetanie. Efectele vaso-vagale pot evolua de la paloare, transpiraţii reci, puls şi tensiune arterială scăzute, la greaţă, vărsături, sincope şi convulsii.
   Toxicitatea citratului pe fibra miocardică poate varia de la apariţia modificărilor electrocardiografice, cu alungirea intervalului QT, la tulburări de ritm şi de conducere. Simptomele hipocalcemiei se accentuează concomitent cu creşterea concentraţiei de citrat, cu rata de infuzie a citratului şi cu durata procedurii. Cu separatoarele moderne se infuzează mai puţin citrat pe unitatea de volum sanguin şi plasma cu citrat este returnată cu o rată mai constantă, ceea ce a determinat scăderea incidenţei toxicităţii citratului. Recoltarea de celule stem din sângele periferic este privită în general ca o procedură sigură, dar cu potenţial de reacţii secundare, ca orice procedură de afereză. Atunci când venele periferice ale donatorului nu sunt adecvate recoltării, este necesară plasarea unui cateter venos central, de cele mai multe ori în venele jugulară internă dreaptă, subclavie sau femurală, cu riscurile cunoscute, ce includ infecţia şi trombozele.

   În procedura standard de procesare a 12 litri de sânge, se infuzează un volum de aproximativ 1 litru de anticoagulant. Citratul nu poate produce anticoagulare sistemică, pentru că este rapid metabolizat în bicarbonat de către ficat. Calciul şi magneziul scad invers proporţional cu nivelul de citrat seric. Reacţiile secundare cele mai comune sunt: hipotensiune, hipocalcemie dată de citrat, trombocitopenie, anemie, hipokaliemie.

   Prednisonul administrat donatorilor pentru a stimula creşterea numărului de leucocite în circulaţia sanguină, poate produce cefalee, insomnie, iritabilitate. Splenomegalia semnificativă s-a detectat la donatorii sănătoşi în timpul mobilizării de celule stem alogenice şi au fost raportate câteva cazuri de ruptură de splină. Administrarea de calciu intravenos pe durata recoltării de celule stem din sângele periferic a determinat scăderea semnificativă a incidenţei simptomelor legate de citrat, a îmbunătăţit toleranţa subiectivă faţă de procedură, fără a afecta performanţa tehnică sau numărul de celule CD 34+ recoltate.
   Indicaţiile terapeutice
   Indicaţiile terapeutice ale concentratelor trombocitare de afereză se limitează, în principal, la trombopeniile centrale şi la unele trombopatii în perioada hemoragică, la care concentratele trombocitare standard sunt ineficace din cauza aloimunizării HLA a bolnavului şi pentru situaţiile în care se doreşte evitarea la maxim a acestei aloimunizări, prin selecţionare de donatori compatibili. De asemenea, se indică în trombopenii neonatale prin incompatibilitate feto maternală la un antigen specific trombocitar. O doză terapeutică convenţională pentru un pacient adult este de 6 unităţi standard de trombocite, doză ce poate fi obţinută de la un singur donator prin recoltare de trombocite prin afereză.
   Concentratele trombocitare standard (CTS) sunt obţinute prin procesarea ulterioară a unităţilor de sânge total. Conţinutul în trombocite al unui CTS depinde de numărătoarea de trombocite a donatorului şi de tehnica de preparare propriu-zisă.

   În funcţie de metoda de preparare, conţinutul în trombocite al unei unităţi standard variază de la 0,45 la 0,85 x 1.011 în 50–60 ml mediu de suspensie, faţă de 2–8 x 1.011 în concentratele de afereză. Concentratul trombocitar de afereză poate fi considerat avantajos pentru utilizator pentru că este deleucocitat, este disponibil mai rapid decât cel standard şi are riscul cel mai scăzut pentru transmiterea de infecţii.

   Superioritatea concentratelor trombocitare de afereză faţă de concentratele standard a fost dovedită prin eficacitatea transfuziei. Unele studii au raportat o recuperare trombocitară mai bună după administrarea de concentrate prin afereză decât de preparate trombocitare standard.
   Concentratele trombocitare de afereză presupun un risc mai mic pentru primitor decât concentratele standard, pentru că sunt implicaţi mai puţini donatori. Pentru cele mai multe infecţii (hepatită virală, HIV), riscul de transmitere cu o unitate de concentrat trombocitar prin afereză este de 1 la 6, faţă de 6 unităţi de trombocite standard. Cel mai mare risc pentru infecţiile transmise de trombocite este dat de contaminarea bacteriană.

   S-a demonstrat recent că riscul de contaminare bacteriană a trombocitelor prin afereză, cu apariţia de reacţii transfuzionale septice, este de 1 la 15.000 de transfuzii. Contaminarea poate apărea din cauza dezinfecţiei inadecvate a tegumentului, puncţiei venoase printr-un folicul pilos colonizat cu bacterii sau bacteriemiei oculte a donatorului.
   Reacţiile febrile transfuzionale sunt încă obişnuite, chiar dacă se utilizează componente sanguine deleucocitate. Studii recente au demonstrat că un mare procent dintre acestea sunt atribuibile citokinelor eliberate de leucocite pe durata stocării, de aceea pot fi prevenite prin reducerea numărului de leucocite înainte de stocare. Concentratele trombocitare recoltate cu aparatele moderne de afereză oferă avantajul prevenirii reacţiilor febrile pentru că deleucocitarea se face înainte de stocare. Concentratele standard, în schimb, sunt deleucocitate după stocare.

   Recoltarea de plasmă prin afereză constă în separarea prin centrifugare a sângelui în componente, în funcţie de densitatea acestora, păstrarea plasmei într-o pungă de recoltare şi returnarea celorlalte componente donatorului. Metoda s-a perfecţionat din dorinţa de a obţine plasmă de o calitate mai bună şi de a reduce riscul transfuziei de plasmă recoltată de la mai mulţi donatori.
   Donarea automată de plasmă de la donatorii voluntari conţine echivalentul a trei unităţi de plasmă derivate din sângele total. Plasma proaspătă congelată recoltată prin afereză poate fi folosită pentru transfuzie sau pentru fracţionare ulterioară. Utilizarea în transfuzie este limitată la corectarea tulburărilor severe de coagulare prin deficit de factori multipli de coagulare, tratamentul purpurei trombotice trombocitopenice şi ca fluid de înlocuire în schimbul terapeutic de plasmă. Prin fracţionarea plasmei se obţin crioprecipitat, albumină umană, imunoglobuline polivalente sau specifice, concentrate de factori de coagulare. Se estimează că aproximativ 5 milioane de litri de plasmă sunt transfuzaţi terapeutic şi 35 de milioane de litri de plasmă sunt fracţionaţi în lume în fiecare an.
   Concentratul granulocitar de afereză este obţinut prin leucafereză de la un singur donator şi are volum de aproximativ 500 ml de plasmă în care sunt suspendate în medie 2,5 x 1.010 leucocite, din care 80% sunt granulocite polimorfonucleare.
   În general, nu se recomandă stocarea concentratului granulocitar, acesta trebuie utilizat cât mai rapid, în şase, maximum 12 ore de la recoltare, pentru că există riscul de liză a neutrofilelor. Concentratele granulocitare sunt indicate la pacienţii cu neutropenie severă cu mai puţin de 500 neutrofile/μL şi care au primit tratament cu antibiotice şi antifungice mai mult de 48 de ore. Infecţiile bacteriene par să răspundă bine la transfuzia de granulocite, în timp ce infecţiile fungice moderate au doar un răspuns modest, iar infecţiile fungice serioase cu distrucţii tisulare sunt rezistente chiar la doze mari de granulocite. Înainte de administrare, concentratele granulocitare sunt iradiate cu 30 Gy, pentru a preveni reacţia de grefă contra gazdă.

   Procedura de recoltare de celule stem este o leucafereză cu recoltare de celule mononucleare. Cantitatea de celule CD 34+ obţinută depinde în parte de eficienţa recoltării, dar şi de alţi factori. Afereza în scop terapeutic se aplică pentru a îndepărta din sângele pacienţilor un component patologic – plasmatic sau celular.

   Conform ghidurilor, există maladii pentru care afereza terapeutică reprezintă terapia de bază sau terapia standard şi altele în care acţionează doar ca adjuvant la alte terapii.
   În hematologie, afereza terapeutică este terapie de bază, în leucocitoze şi trombocitoze, prin citafereză, în sclemie prin schimbul terapeutic eritrocitar, în purpura trombotică trombocitopenică şi în purpura posttransfuzională prin schimbul terapeutic de plasmă, iar în limfomul cutanat cu celule T prin fotofereză.
   Ca terapie adjuvantă, citafereza terapeutică de eritrocite se utilizează în policitemia vera sau în alte poliglobulii. Schimbul terapeutic plasmatic este utilizat ca terapie adjuvantă în mielomul multiplu, macroglobulinemia Waldenström, crioglobulinemie, inhibitori ai factorilor de coagulare şi transplant cu celule hematopoietice cu incompatibilitatemABO. Citafereza terapeutică se aplică la acei pacienţi care au o numărătoare a trombocitelor de cel puţin 500.000/μL sau a leucocitelor de cel puţin 100.000/μL şi are ca scop reducerea rapidă a concentraţiei celulare periferice, pentru a reduce morbiditatea sau mortalitatea pacienţilor simptomatici. Trombocitozele primare sau secundare au un risc crescut de tromboze sau hemoragii.

   Trombocitofereza terapeutică are rolul de a extrage din spaţiul intravascular trombocitele în exces. Prin procesarea a mai mult de un volum sanguin total se extrag din circulaţie aproximativ 60–85% din trombocitele circulante. Pentru ca metoda să fie eficace, sunt necesare două-trei astfel de proceduri.

   În leucemiile acute, numărul crescut de leucocite creşte incidenţa hemoragiilor cerebrovasculare şi apare riscul de leucostază.

   În leucemia acută mieloblastică este indicat ca aplicarea citaferezei să se facă în una-trei zile de la diagnosticare, înainte de terapia cu citostatice. Citafereza este folosită ca terapie profilactică pentru a preveni morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor cu hiperleucocitoză în leucemiile granulocitare cronice, leucemia monocitară sau mielomonocitară cronică şi în leucemia limfatică cronică. Leucafereza terapeutică are ca scop scăderea numărului de leucocite din sânge. Procedura presupune procesarea cu separatorul celular a 8–10 litri de sânge. Pentru a facilita separarea celulelor mature mieloide, pe durata separării prin centrifugare a leucocitelor din sângele total se administrează hidroxietilamidon 6%.

   Procedura de citafereză terapeutică este mai complexă decât donarea de trombocite sau recoltarea de concentrat granulocitar, pentru că necesită evaluarea medicală a funcţiilor organice şi supravegherea tulburărilor hidroelectrolitice induse de procedură.

   Schimbul manual de eritrocite a fost utilizat în anii ’60 la pacienţii cu sindrom Reyes şi consta dintr-o procedură foarte laborioasă. După 1980, schimbul eritrocitar automat s-a efectuat cu instrumentele de afereză. Computerul separatorului celular poate calcula pe baza datelor pacientului, introduse înainte de începerea procedurii, volumul de eritrocite ce urmează să fie extras şi estimează volumul de eritrocite care să fie utilizat ca înlocuitor. Metoda este utilizată în unele hemoglobinopatii. În siclemie, rolul schimbului terapeutic de eritrocite este de a înlocui eritrocitele anormale cu celule fără siclizare şi de întrerupere a ciclului patogenic cu restabilirea fluxului microvascular şi refacerea livrării de oxigen ţesuturilor. Schimbul terapeutic eritrocitar este indicat la pacienţii la care s-a demonstrat progresia bolii după transfuzia simplă. Pentru menţinerea unui nivel scăzut de celule anormale circulante sunt necesare şedinţe intermitente de schimb terapeutic eritrocitar. În policitemia vera se poate utiliza procedura de afereză când este necesară extragerea acută a unui volum sanguin mai mare de 10 ml/kg, cu reinfuzarea simultană de soluţii saline sau coloidale după ce eritrocitele au fost scoase din circulaţie.

   Plasmafereza manuală terapeutică a fost utilizată pentru eliminarea din plasmă a proteinelor în exces la pacienţii cu boala Waldenström sau mielom multiplu, la pacienţii aflaţi în insuficienţă hepatică pentru înlocuirea cu plasmă normală a plasmei cu conţinut de compuşi toxici (corpi cetonici, corpi fenolici, bilirubină). Cu separatoarele celulare moderne se poate face schimbul plasmatic terapeutic cu procesarea unui volum crescut de plasmă. Fluidele de înlocuire cele mai utilizate în schimbul plasmatic sunt albumina 5% (pentru 60% din volumul de înlocuit) şi plasma proaspătă congelată. Apariţia de anticorpi antiplasmatici poate limita utilizarea pe termen lung a plasmei proaspete congelate ca fluid de înlocuire. Metoda este utilizată când o substanţă patogenă (cum ar fi o paraproteină sau un anticorp) poate fi extrasă din plasma bolnavului.

   Schimbul plasmatic terapeutic este tratamentul de bază în purpura trombotică trombocitopenică şi în purpura posttransfuzională şi tratament adjuvant în mielomul multiplu, macroglobulinemie, inhibitori ai factorilor de coagulare, transplant cu incompatibilitate ABO. În purpura trombotică trombocitopenică, schimbul plasmatic terapeutic se face cu plasma proaspătă congelată. În purpura posttransfuzională se face schimb plasmatic la pacienţii care sângerează şi la cei care nu răspund la terapia cu imunoglobuline administrate intravenos. Schimbul plasmatic terapeutic este o metodă eficientă de a reduce nivelul crescut de imunoglobuline anormale în sindroamele disproteinemice şi în tratarea hipervâscozităţii şi a complicaţiilor hipervolemiei. Metoda terapeutică trebuie asociată chimioterapiei sau altor metode de scădere a paraproteinelor. La pacienţii cu mielom multiplu şi afectare renală, extragerea de proteine Bence Jones s-a dovedit a fi mai eficientă cu schimbul terapeutic de plasmă decât prin dializă. De asemenea, schimbul plasmatic corectează defectele de coagulare sau timpul de sângerare anormal la pacienţii cu mielom multiplu sau alte disproteinemii.

   În schimbul plasmatic din crioglobulinemie, plasma este răcită la 4°C de către o unitate termoreglatoare, iar un criofiltru de mare capacitate reţine crioglobulinele. Plasma rămasă este încălzită la temperatura corpului, este amestecată cu elementele celulare şi apoi returnată pacientului. Schimbul plasmatic este utilizat pentru scăderea acută a titrului inhibitorilor de factor VIII detectaţi la pacienţii cu hemofilie, pentru a permite acţiunea concentratului
de factor VIII administrat.

   Tehnologia aferezei creează o punte între hematologia transfuzională şi hematologia clinică, prin recoltarea de componente sanguine de cea mai bună calitate utilizate în clinicile de hematologie şi prin metodele terapeutice aplicabile în diverse boli hematologice.