resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment

MedicHub

| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Sindromul Prader-Willi

Autori: Prof. dr. Maria PUIU , Dr. Andreea DOBRESCU | 13 Februarie 2014
Sindromul Prader-Willi
Sindromul Prader-Willi (SPW) este o boală genetică rară (cu prevalenţa de 1:10.000 – 1:30.000 nou-născuţi), multisistemică, cu mare variabilitate din punct de vedere genetic, clinic şi endocrinologic. Afectează ambele sexe, toate rasele şi reprezintă cea mai frecventă formă de obezitate sindromică.
În 1887, John Langdon Down a descris primul pacient cu sindromul Prader-Willi – o adolescentă cu deficienţe mintale, mică de statură, cu hipogonadism şi obezitate, dar a atribuit aceste simptome obezităţii morbide. SPW a fost descris pentru prima dată de medicii suedezi Andrea Prader, Alexis Labhart şi Heinrich Willi în 1956, pe baza caracteristicilor clinice prezente la nouă copii examinaţi. Caracteristicile comune definite în raportul iniţial au inclus mâini şi picioare mici, creştere şi structură constituţională anormală (statură mică şi obezitate cu debut în copilărie), hipotonie la naştere, foame nesăţioasă, obezitate extremă şi handicap intelectual.

 

Etiologie

 

   Există o serie de modificări genice importante pentru SPW. În etiologia acestui sindrom sunt implicate mai multe gene, toate situate pe braţul lung al cromozomului 15, în regiunea marcată 15q11-q13. Genele critice sunt de etiologie paternă, cele provenite de la mamă corespunzătoare acestei regiuni sunt inactivate prin fenomenul de imprimare genomică. Există cel puţin trei erori congenitale diferite care împiedică aceste gene să funcţioneze corespunzător, având ca rezultat final sindromul Prader-Willi.
   Astfel, SPW este cauzat cel mai frecvent de deleţia sau translocaţia unei gene de la nivelul braţului proximal al cromozomului 15 patern (P) – 70% din cazuri – sau disomia uniparentală (UPD) maternă a cromozomului 15 (M, ambii cromozomi 15 ai copilului sunt de origine maternă) - 25% din cazuri.
   Aceste modificări genice apar aleatoriu, izolat, pacieţii neprezentând istoric familial de boală.

 

Tabloul clinic

 

   Manifestările clinice sunt complexe, SPW determinând modificări fenotipice variate, astfel încât abordarea pacienţilor necesită o echipă multidisciplinară.
   Boala este vizibilă din primele zile de viaţă, nou-născuţii sunt mici pentru vârsta gestaţională, cu hipotonie marcată. Hipotonia este de origine centrală, studiul biopsiei musculare având rezultate normale, şi se atenuează cu înaintarea în vârstă, dar este reziduală şi la adulţi. Multiple studii de specialitate au raportat o greutate la naştere a fătului cu sindrom Prader-Willi mai scăzută decât media în populaţia generală (2.945 ± 570 g la băieţi şi 2.782 ± 594 g la fetiţe), contrastând cu lungimea la naştere în parametri normali (50,2 ± 2,8 cm la băieţi şi 48,9 ± 3,3 cm la fetiţe).
   Alte manifestări includ:
   – În perioada neonatală şi de sugar: supt dificil (adesea necesitând alimentaţie enterală), plâns slab, hipoplazia organelor genitale (hipoplazia clitorisului sau scrotului, criptorhidie), creştere deficitară. Activitatea motorie se îmbunătăţeşte, dar dezvoltarea motorie generală este întârziată la mai mult de 90% din pacienţi comparativ cu sugarii normali. Dificultăţile limbajului articulat şi expresiv conduc laFig. 2. Băiat cu SPW în vârstă de 16 ani întârzieri de limbaj şi voce piţigăiată. Este foarte importantă recunoaşterea precoce a bolii: mişcările fetale reduse pot ridica suspiciunea dezvoltării unui produs de concepţie cu sindrom Prader-Willi; la fel de importantă este recunoaşterea sindromului de neonatolog sau pediatru.
   – În perioada copilăriei: creşterea poftei de mâncare (hiperfagie) şi apariţia obezităţii, care poate deveni morbidă în lipsa unui management corect, deficit statural, tulburări de somn mergând până la narcolepsie, tulburări de comportament (isterie, încăpăţânare), dizabilităţi cognitive, retard mintal. Testele efectuate la pacienţii cu SPW au evaluat media coeficientului de inteligenţă la 60–70, plasând bolnavii în categoria retard mintal uşor, dar aproximativ 40% au intelectul la limita normalului şi 20% au retard mintal moderat. Totuşi, indiferent de nivelul intelectului, aceşti pacienţi au dificultăţi de învăţare, şi chiar dacă prezintă afectarea limbajului, capacitatea de vorbire este menţinută.
   Hiperfagia este de cauză hipotalamică, prin lipsa saţietăţii. Rolul grelinei în cadrul deficitului de saţietate este foarte mult studiat la ora actuală, nivelul acesteia în sânge fiind raportat de 4,5 ori mai ridicat la pacienţii cu SPW. O scădere a nivelului sanguin al  grelinei a fost observată la administrarea de octreotid, dar foarte puţin postprandial, astfel că alte studii au concluzionat că nivelul acesteia à jeun şi postprandial sunt parţial influenţate de hipoinsulinemia corelată sindromului.
   – În adolescenţă şi perioada de adult: statură scundă în lipsa tratamentului cu hormon somatotrop, hipogonadism; inactivitatea asociată cu obezitatea conduce la anomalii ale somnului şi respiraţiei – cum sunt hipoventilaţia, saturaţia scăzută în oxigen, apneea centrală şi obstructivă –, diabet zaharat non-insulinodependent, cu o vârstă de debut de aproximativ 20 de ani (25% din cazuri), comportament caracteristic (70–90%) cu crize de isterie, încăpăţânare, atitudine manipulatoare şi tendinţe obsesiv-compulsive.
   Pacienţii cu SPW prezintă un fenotip particular caracterizat prin diametru bifrontal îngustat, ochi migdalaţi, salivă vâscoasă, comisuri bucale coborâte, gură mică, buza superioară subţire. O treime din indivizi prezintă hipopigmentarea părului, ochilor şi a pielii din cauza unui albinism tirozinază-pozitiv.

 

Diagnosticul pozitiv

 

   Diagnosticul clinic se stabileşte pe baza unui scor clinic de diagnostic care presupune evaluarea riguroasă a pacienţilor pe baza unor criterii minore şi majore (tabelul 1).
   Acumularea unui scor diagnostic egal sau mai mare de 5 puncte (minimum patru criterii majore) sub vârsta de trei ani, egal sau mai mare de 8 peste trei ani (cinci criterii majore) indică SPW.
   Testele genetice sunt singurele metode de certitudine care stabilesc diagnosticul pozitiv.
   Analizele citogenetice includ analiza cromozomială prin bandare convenţională şi de înaltă rezoluţie, precum şi analiza citogenetică-moleculară FISH (hibridizare in situ cu fluorescenţă). Acestea îşi găsesc utilitatea diagnostică datorită faptului că aproximativ 70% din Fig. 3. Fenotip particular SPWpacienţii cu SPW prezintă deleţia cromozomului 15 patern implicând regiunea 15q11.2-q13, care poate fi identificată folosind tehnica de bandare de înaltă rezoluţie sau tehnica FISH.
   Analizele moleculare implică studiul ADN-ului genomic al pacienţilor, până la ora actuală fiind dezvoltate multiple metode de analiză. Deoarece aproximativ 99% din pacienţii cu SPW prezintă o modificare în metilarea amprentării parentale, specifică în regiunea critică Prader-Willi (PWCR), analiza metilării este importantă pentru diagnostic. Testul metilării va oferi informaţii despre expresia genelor paterne din regiunea 15q11-q13. În majoritatea laboratoarelor este folosită analiza MS-PCR (methylation-specific polymerase chain reaction) cu primeri parentali specifici (sensibili la metilare) care amplifică exonul 1 al genei SNRPN (small nuclear ribonucleoprotein-associated protein N). O metodă screening rapidă de detectare este reprezentată de MS-MA (methylation-specific melting analysis); o altă metodă de diagnostic molecular este MS-MLPA (methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification). UPD poate fi detectată prin studii ale disomiei care se bazează pe analiza markerilor microsateliţi.
   Strategia de testare a sindromului presupune două moduri de abordare:
   – Dacă individul îndeplineşte criteriile clinice ale sindromului se poate face prima dată testul metilării.
   – Dacă SPW este unul din diagnosticele posibile, ar trebui să se efectueze iniţial analiza FISH pentru identificarea deleţiei 15q11.2-q13. Dacă nu este identificată deleţia şi nici altă anomalie citogenetică, trebuie efectuat testul metilării. Dacă este posibilă, trebuie făcută şi analiza mutaţiei.
   Pentru fiecare grup de vârstă se definesc criteriile clinice esenţiale pentru indicaţia de efectuare a testelor genetice (tabelul 2)

 

Diagnosticul diferenţial

 

   Diagnosticul diferenţial al SPW în perioada de nou-născut include principalele afecţiuni care prezintă hipotonie, în special bolile neuromusculare centrale şi periferice: sepsisul neonatal, afectarea neuronală, distrofia congenitală miotonică tipul 1, câteva miopatii, sindromul Angelman, sindromul X fragil, sindromul Rett.
   Ulterior, în evoluţie, întârzierea dezvoltării/retardul mintal şi obezitatea cu sau fără hipogonadism impun diagnosticul diferenţial cu următoarele afecţiuni: disomia uniparentală a cromozomului 14, osteodistrofia Albright, sindromul Biedl-Bardet, sindromul Cohen, sindromul Borjeson-Forssman-Lehmann, sindromul Alström. Şi sindromul Angelman, sindromul X fragil, sindromul Down pot fi luate în discuţie pentru diagnosticul diferenţial. Craniofaringiomul şi rezultatele în tratamentul său deţin cele mai multe semne fenotipice care se suprapun pe sindromul Prader-Willi. De asemenea, afectarea hipotalamică cauzată de diferite accidente, tumori sau complicaţii chirurgicale poate mima aspectele endocrinologice ale SPW. Diagnosticul diferenţial se face prin testul metilării. De asemenea, obezitatea familială trebuie exclusă prin ancheta familială.

  

Tratamentul

 

   Tratamentul este simptomatic şi presupune o abordare multidisciplinară. Acesta vizează corectarea obezităţii (dietă, exerciţii fizice zilnice, monitorizarea greutăţii) şi prevenirea apariţiei complicaţiilor cardiovasculare şi respiratorii cauzate de excesul ponderal, corectarea osteoporozei (terapia cu calciu), a tulburărilor de somn, supraveghere neuro-psihiatrică pentru tulburările de comportament şi limbaj. Terapia comportamentală este mai degrabă un management corect decât un tratament al crizelor comportamentale, care presupune pentru fiecare caz în parte identificarea factorilor predispozanţi, precipitanţi sau care menţin comportamentul respectiv. Intervenţiile se bazează pe strategii care minimizează frecvenţa comportamentelor şi le administrează când apar. Astfel, familiile necesită suport din partea psihologilor şi a altor persoane calificate pentru un management corect al crizelor temperamentale.
   La pubertate este necesară terapie hormonală de substituţie cu hormoni steroizi pentru sexualizare secundară corespunzătoare, dar şi din cauza densităţii minerale osoase scăzute care predispune la fracturi. Nu există la ora actuală protocoale bine stabilite privind terapia Fig. 4. Tehnica FISH demonstrează deleţia (del) probei SNRPN pe unul din cromozomii 15cu hormoni sexuali, dar nivelul estrogenilor şi testosteronului, precum şi densitatea minerală osoasă trebuie evaluate anual pe perioada adolescenţei şi maturităţii.
   Un aspect important îl constituie instituirea terapiei cu hormon somatotrop pentru creşterea înălţimii şi totodată reducerea masei corporale. Statura scundă a pacienţilor este cauzată de deficitul de hormon de creştere şi de IGF-1 (insulin-like growth factor 1), astfel încât fără intervenţie, înălţimea maximă la care ajung este de 155 cm pen
Publicitate
tru băieţi şi 148 cm la fete. Această terapie este larg utilizată la ora actuală la copii cu sindrom Prader-Willi şi s-a dovedit că îmbunătăţeşte talia, masa musculară, dismorfia facială, precum şi dimensiunea mâinilor şi picioarelor. De asemenea, funcţia respiratorie este îmbunătăţită. Aceasta se administrează de obicei seara, injectabil subcutanat în doza recomandată de 0,2 mg/kgc/zi în cazul copiilor, 0,15–0,3 mg/kgc/zi la adulţi, putând fi crescută progresiv, cu câte 0,2 mg/zi până la o doză maximă de 1 mg/zi, în funcţie de toleranţa individuală şi pentru a menţine nivelul de IGF-1 în limite normale pentru vârstă şi sex. Chiar dacă beneficiile terapiei cu hormon de creştere sunt de necontestat, trebuie luate anumite precauţii la iniţierea terapiei şi trebuie efectuată o evaluare completă a pacientului, deoarece au fost raportate decese neaşteptate după începerea tratamentului. Dintre complicaţiile acestei terapii, menţionăm apariţia rezistenţei la insulină şi a diabetului zaharat tip 2, a complicaţiilor cardiorespiratorii, apneei de somn.
   Terapia cu hormon somatotrop nu este indicată în cazuri de: hipersensibilitate la substanţa activă, existenţă a unei tumori intracraniene sau afecţiuni acute în stadiu critic. De asemenea, se recomandă întreruperea tratamentului în caz de apariţie a efectelor adverse menţionate, neoplasmelor sau tumorilor intracraniene.
   Pentru includerea sau excluderea pacienţilor de la tratamentul cu somatotropin sunt elaborate criterii precise de includere sau de excludere.
   Criterii de includere pentru copilul peste trei ani:
   1. Confirmarea diagnosticului prin teste genetice sau criterii clinice;
   2. Talia ≤–2 DS (deviaţia standard), sau viteza de creştere în ultimul an <2 DS, sau în ultimii doi ani <1,5 DS (viteza de creştere să fie măsurată de două ori/an);
   3. IMC să nu fie cu >3 DS faţă de valorile normale pentru vârstă şi sex;
   4. Fără prezenţa apneei de somn obstructivă severă (trebuie documentată);
   5. Fără DZ tip 1. Dacă este prezent DZ tip 2, glicemia trebuie normalizată înainte de începerea tratamentului;
   6. Examen IRM/CT cerebral în limite normale.
   Criterii de excludere din tratament:
   1. Vârsta ososasă (VO) >14 ani la fete şi >16 ani la băieţi;
   2. Viteza de creştere <2 cm/ultimele şase luni la doza maximă admisă pentru tratament;
   3. Creşterea DS al IMC cu 0,5 în timpul terapiei raportat la valoarea pentru vârstă şi sex;
   4. Apariţia DZ tip I;
   5. Dacă apare apnee obstructivă, până la rezolvarea acesteia;
   6. Valori ale IGF-1 repetat crescute peste limita superioară a normalului raportat la vârstă şi sex (două determinări).
   Pentru pacienţii aflaţi în tratament cu hormon de creştere, fişa de urmărire va cuprinde: talia, DS; greutatea, DS; IMC, DS; VO – anual până la 12 ani şi la şase luni după 12 ani; IGF-1 – o dată la şase luni; HbA1c – o dată la şase luni; polisomnografie – o dată la şase luni; evaluarea funcţiei tiroidiene – o dată la şase luni; HLG, VSH.
   Pacienţii care îndeplinesc criteriile pentru terapia cu hormon de creştere pot obţine acest tratament prin serviciile medicale care dispensarizează pacientul (pediatrie, genetică, endocrinologie), el fiind asigurat prin Programul naţional de sănătate pentru bolile rare.
   Terapia suportivă de grup este binevenită pentru adulţi, dar trebuie iniţiată mai precoce. Trebuie avută în vedere prevenirea complicaţiilor, astfel prin controlul greutăţii se poate face prevenirea diabetului zaharat, iar osteoporoza se previne prin administrare de calciu. De asemenea, odată cu prevenirea cauzelor mortalităţii precoce, speranţa de viată a pacienţilor cu SPW a crescut, astfel încât trebuie să existe o echipă multidisciplinară pentru managementul adulţilor.

  

Speranţa de viaţă

 

   Speranţa de viaţă a pacienţilor cu boli rare este semnificativ redusă şi mulţi au dizabilităţi care devin sursă de discriminare şi reduc sau distrug orice oportunităţi educaţionale, profesionale sau sociale. Un diagnostic corect şi precoce însoţit de un sfat genetic adecvat permit evitarea recurenţei bolii în familie şi profilaxia ei, deci o scădere semnificativă a costurilor asupra sistemului sanitar, iar în plan familial şi social, evitarea unei noi drame.
    În cazul SPW, o mare parte din pacienţi ajung la vârsta adultă, obezitatea reprezentând principala cauză de morbiditate şi mortalitate. Complicaţii precum afectarea cardiorespiratorie, apneea obstructivă de somn, au fost cel mai frecvent incriminate ca răspunzătoare pentru moartea subită în SPW. Reproducerea la pacienţii cu SPW este rară, iar şansele de a avea un copil afectat sunt de 50% (dacă tatăl este bolnav).

  

Sfatul genetic

  

   Sfatul genetic este indicat pentru identificarea purtătorilor sănătoşi ai mutaţiei, precum şi pentru consilierea părinţilor în vederea unei noi sarcini.
   Pentru estimarea riscului de recurenţă, dacă modelul de metilare este caracteristic moştenit doar matern, trebuie determinat mecanismul cauzator (deleţie, UPD sau mutaţie a amprentării) pentru a putea acorda un sfat genetic adecvat. Analiza FISH este prima tehnică ce ar trebui efectuată ulterior metilării pozitive pentru identificarea deleţiei 15q11.2-q13. Concomitent trebuie efectuată analiza citogenetică convenţională, care permite identificarea translocaţiilor sau a altor anomalii implicând cromozomul 15. Dacă aceste analize citogenetice sunt negative, se va efectua studiul disomiei, care presupune probe de sânge de la ambii părinţi. Dacă nu este detectată nici disomia, se presupune un defect al amprentării a cărui testare se poate efectua în puţine laboratoare. Totuşi, aceşti pacienţi având un defect al centrului de amprentare sunt cei cu un risc semnificativ pentru recurenţă.
   Pentru sarcinile cu risc mai ales familial, dar şi posibil estimat ecografic, se poate oferi diagnostic antenatal prin analize genetice, fiind posibilă identificarea tuturor mecanismelor patogenice descrise în clasele moleculare ale regiunii 15q11.2-q13 cauzatoare de SPW. Între săptămânile 10 şi 12 de sarcină se pot preleva vilozităţile coriale, iar între săptămânile 15 şi 18 i.u. se poate face puncţie de lichid amniotic. Se poate efectua analiza FISH din celulele fetale prelevate sau se extrage ADN din celule fetale şi se efectuează analiza metilării, cu atenţie asupra unor markeri care pot fi în mod normal hipometilaţi într-o perioadă incipientă de dezvoltare (vilozităţi coriale).

  

Situaţia pacienţilor cu SPW în România

 

   Deşi este o boală rară, SPW este relativ bine cunoscut în presa românească, datorită Asociaţiei Prader Willi România (APWR), o emblemă a intervenţiei asociaţiilor de pacienţi în politicile legate de bolile rare în România. Centrul NoRo, creat de APWR la Zalău, printr-un proiect româno-norvegian, oferă pacienţilor cu boli rare şi familiilor lor posibilităţi de informare, recuperare, instruire, întâlniri cu specialiştii.
   Afecţiunea este cunoscută şi în rândul specialiştilor, ea făcând obiectul unui proiect naţional de cercetare – „Corelarea aspectelor clinice, genetice şi epigenetice în înţelegerea etiologiei bolilor genomice Prader-Willi/Angelman: model de abordare multidisciplinară a bolilor rare în România“ – cu opt parteneri din cinci centre universitare din ţară.
   O mai bună cunoaştere şi înţelegere a bolii de medicii de familie, pediatri, neonatologi, endocrinologi va duce la un diagnostic precoce, la informarea părinţilor privind măsurile dietetice necesare şi astfel s-ar evita instalarea obezităţii severe şi a celorlalte complicaţii majore.
 

Tabelul 1. Criteriile de diagnostic ale lui Holm (1993)

 

Criterii majore (1 criteriu=1 punct)
1. ‑Hipotonie în perioada de nou-născut şi sugar cu supt deficitar, care scade în intensitate cu vârsta;
2. ‑Dificultăţi de alimentare şi creştere în greutate deficitară în perioada de sugar,necesitând alimentare asistată;
3. ‑Debutul creşterii bruşte în greutate între vârsta de 12 luni şi 6 ani, determinând în general obezitate centrală;
4. Hiperfagie;
5. ‑Trăsături faciale caracteristice: dolicocefalie în perioada de sugar, diametrul bifrontal îngust, fante palpebrale migdalate, gură mică cu buză superioară subţire, comisuri bucale coborâte (mai mult de trei);
6. ‑Hipogonadism, dependent de vârstă şi sex, manifestat astfel (oricare din elemente):
      • Hipoplazie genitală: labii mici şi clitorisul de dimensiuni reduse la fetiţe, scrot hipoplazic, micropenis şi criptorhidie la băieţi;
      • Pubertate întârziată (după 16 ani) şi incomplet instalată, infertilitate;
7. ‑Dezvoltare întârziată/retard mintal uşor sau moderat/dificultăţi de învăţare.

 

Criterii minore (1 criteriu=1/2 punct)
1. Mişcări fetale reduse şi letargie infantilă care se îmbunătăţesc cu vârsta;
2. ‑Comportament specific, incluzând crize istericale, reacţii violente, încăpăţânare, atitudine manipulatoare şi tendinţe obsesiv-compulsive, opoziţie, rigiditate, posesivitate, furt, minciună (cel puţin cinci);
3. Perturbări ale somnului/apnee de somn;
4. Statură mai scundă decât membrii familiei până la vârsta de 15 ani;
5. Hipopigmentarea pielii;
6. Mâini şi picioare mici în comparaţie cu înălţimea vârstei;
7. Mâini înguste, lipsind incizura ulnară;
8. Strabism convergent şi miopie;
9. Salivă vâscoasă;
10. Dificultăţi în articularea cuvintelor;
11. Ciupire compulsivă a pielii.

 

Semne

• Prag crescut la durere;
• Reflex de vomă diminuat;
• Scolioză sau cifoză;
• Adrenarhă precoce;
• Osteoporoză;
• Abilităţi excesive de a rezolva puzzle;
• Evaluări neuromusculare normale (biopsie musculară, EMG)
 
 

Tabelul 2. Criteriile revizuite - suficiente pentru testarea genetică a SPW

 

0–2 ani                  • hipotonie cu deficit de supt în perioada neonatală;
 
2–6 ani                  • hipotonie cu istoric de deficit de supt;
                               • întârzierea dezvoltării;
 
6–12 ani                 • istoric de hipotonie cu deficit de supt (hipotonia persistă adesea);
                                • întârzierea dezvoltării;
                                • hiperfagie cu obezitate centrală, dacă nu este controlată
 
> 13 ani                  • afectarea intelectului, obişnuit retard mintal moderat;
                                • hiperfagie cu obezitate centrală, dacă nu este controlată;
                                • hipogonadism hipotalamic şi/sau probleme comportamentale.

(după Gunay-Aygun şi colab., 2001 şi Cassidy, 2009)

 

 
 
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală