resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment

MedicHub

| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Medicina mitocondrială

Autor: Prof. dr. Mircea COVIC | 21 Aprilie 2012
Medicina mitocondrială
            Frecvenţa, diversitatea clinică şi complexitatea disfuncţiilor mitocondriale, constituţionale sau dobândite, au fundamentat o disciplină nouă de patologie umană interdisciplinară, numită generic medicina mitocondrială1. Au fost descrise peste 200 de fenotipuri patologice atribuite alterării genetice a funcţiei mitocondriale care, deşi au manifestări variate, prezintă o trăsătură unificatoare constituită din deficitul balanţei energetice. Scăderea producţiei de energie la nivel mitocondrial sub un prag critic antrenează perturbări majore ale activităţilor celulare şi acumularea unor produşi metabolici toxici (de exemplu, lactaţi), traduse prin declinul capacităţii unor ţesuturi şi organe de a-şi îndeplini funcţiile specifice. Cele mai afectate sunt, firesc, sistemul nervos şi muşchii scheletici dar, de fapt, toate organele pot ajunge în stare de incapacitate funcţională. Disfuncţiile mitocondriale perturbă însă şi alte roluri importante ale mitocondriilor în procesele celulare: controlul ciclului celular şi al proliferării, iniţierea apoptozei, răspunsul imun înnăscut, diferite sinteze şi procese metabolice etc.
            Termenul de boli mitocondriale se referă, de obicei, la fenotipurile patologice, preponderent neuromusculare, produse de mutaţii constituţionale ale ADNmt sau ale genelor nucleare ce codifică proteine mitocondriale. Ele trebuie diferenţiate de disfuncţiile mitocondriale primare determinate de acumularea, în timp, a unor mutaţii somatice, dobândite, ale aceloraşi gene. Aceste disfuncţii, care produc declinul producţiei de ATP şi perturbarea unor funcţii celulare, au fost descrise în procesul de senescenţă, precum şi în diferite boli comune, cum ar fi: unele boli neurodegenerative, diabetul zaharat tip 2, cardiomiopatiile dilatative, cancerul, epilepsia, obezitatea ş.a. Există şi disfuncţii mitocondriale secundare produse de acţiunea unor factori externi (toxine, infecţii virale sau numeroase medicamente) asupra sintezei sau funcţiei proteinelor mitocondriale. Din această prezentare sintetică rezultă că multiple specialităţi medicale sunt inerent confruntate cu patologia mitocondrială, fapt ce implică necesitatea recunoaşterii şi diagnosticării corecte a acestui tip de patologie, în contextul unui spectru simptomatic foarte larg (manifestări multisistemice) şi a unei mari variabilităţi individuale de manifestare şi de severitate.
            Semnele de debut ale bolilor mitocondriale pot apărea în orice moment al ontogenezei, din perioada antenatală până la vârsta adultă, iar spectrul simptomelor este foarte larg: manifestări oftalmologice, neuropatii periferice sau afectări ale SNC, miopatii, disfuncţii hepatice, acidoză tubulară renală, anomalii cardiace, endocrinologice şi/sau metabolice etc. După un interval de timp relativ scurt, semnelor iniţiale li se adaugă – invariabil – cele ale afectării neuromusculare. În general, semnele prezente la debut persistă şi se agravează gradual, asociindu-se cu manifestări care exprimă suferinţa altor organe.
            Principalele elemente care sugerează implicarea alterării funcţiilor mitocondriilor în etiopatogenia unei boli sunt: • debutul cel mai adesea precoce şi evoluţiarapidă şi progresivă • caracterul necoerent al asocierii semnelor şi simptomelor • prezenţa în tabloul clinic a unor combinaţii de trăsături atipice, inexplicabile • afectarea concomitentă a cel puţin trei organe care nu au în comun nici originea embriologică şi nici funcţiile biologice • modificările recurente survenite în tabloul clinic cu ocazia unor evenimente precipitante (infecţii, efort, medicamente etc.). Dificultăţile diagnosticului bolilor mitocondriale sunt determinate de efectele variate ale afectării de la un organ la altul (în principal, din cauza fenomenului de heteroplasmie descris în articolul anterior) şi de gradul diferit de severitate – de la un bolnav la altul.
            Primul pas important spre diagnosticul de boală mitocondrială îl reprezintă, ca de obicei, un istoric atent şi complet (incluzând: manifestă ri ale tuturor sistemelor, evenimente precipitante – mai ales folosirea anumitor medicamente, istoric familial) urmat de un examen clinic detaliat (inclusiv sistemul nervos şi organele de simţ, care uneori sunt „ignorate“). Tabloul clinic sugestiv pentru o boală mitocondrială impune efectuarea unor examene paraclinice (nivelul seric de piruvat, lactat, carnitină ş.a.; electromiografie; biopsie musculară: „fibre musculare roşii“, depozite lipidice – v. figura) ale căror rezultate pot documenta o posibilă disfuncţie mitocondrială. Testul decisiv de diagnostic îl constituie însă analiza moleculară a ADNmt.
            Există câtevacitopatii mitocondriale majore, bine definite molecular şi clinic: oftalmoplegia externă cronică progresivă (CPEO – chronic progressive external ophtalmoloplegia) şi forma sa severă, sindromul Kearns-Sayre (KSS); epilepsia mioclonică cu fibre musculare roşii în lambouri (MERF – myoclonic epilepsy with ragged-red fibres); sindromul MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopaty, lactic acidosis, stroke-like episodes); boala Leigh (encefalomielopatie necrozantă subacută) şi sindromul NARP (neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa); neuropatia optică ereditară Leber (LHON – Leber’s hereditary optic neuropathy); sindromul miopatie cu oftalmoplegie externă, neuropatie gastrointestinală, encefalopatie (MNGIE). Denumirea lor este sugestivă pentru tabloul clinic, iar detalii pot fi obţinute în tratatele de specialitate2 sau pe internet. Reamintim că bolile mitocondriale pot fi produse de mutaţii constituţionale ale ADNmt (şi atunci se transmit exclusiv pe linie maternă) şi/sau de mutaţii cu transmitere mendeliană ale genelor nucleare, ce contribuie la funcţiile mitocondriilor (de exemplu, boala Leigh).
            Bolile mitocondriale produse de mutaţii constituţionale ale ADNmt sau ADN nuclear sunt individual rare (în ansamblul lor, ele afectează însă peste 1:3.500 nou-născuţi). Mult mai frecvente sunt însă disfuncţiile mitocondriale primare determinate de mutaţii somatice, dobândite în cursul vieţii, ale genelor implicate în funcţiile multiple ale mitocondriilor. În articolul precedent, arătam că mutaţiile ADNmt se produc cu o frecvenţă de zece ori mai mare decât cele ale ADN nuclear, datorită particularităţilor sale structurale, care îl fac foarte vulnerabil la acţiunea radicalilor liberi de oxigen, generaţi în cantităţi mari chiar în matricea mitocondrială. Aceste mutaţii variate (frecvent deleţii) se acumulează în timp şi determină declinul progresiv al producţiei de ATP. Dezechilibrul dintre necesarul de energie şi posibilitatea asigurării acestuia a fost implicat în procesul de senescenţă şi se află la originea unor boli degenerative ale vârstei a treia, precum şi a altor boli comune.
            Senescenţase asociază cu diminuarea progresivă a masei musculare (sarcopenie) şi, secundar, a forţei musculare, ceea ce compromite autonomia funcţională a activităţilor motorii şi reduce calitatea vieţii. De reţinut că exerciţiile fizice submaximale ameliorează slăbiciunea musculară asociată cu îmbătrânirea. În schimb, acumularea mutaţiilor în ADNmt din neuronii SNC, în special din ganglionii bazali, produce boli neurodegenerative greu de contracarat.
            Boala Parkinson (
Publicitate
BP) este una dintre aceste afecţiuni cronice progresive, produsă prin distrugerea treptată a neuronilor dopaminergici din sistemul extrapiramidal (în special din ganglionii bazali), asociată cu depunerea unor depozite proteice (corpi Lewi) şi depleţia de dopamină. Majoritatea cazurilor sunt sporadice şi au un determinism multifactorial (ce implică existenţa unor gene de susceptibilitate şi agresiunea unor factori externi); există însă 10–25% de cazuri familiale determinate de mutaţii în genele SNCA, LRRK2, PARK2, PARK7, PINK1 – ce codifică proteine cu rol în transmiterea sinaptică (-sinucleina) sau funcţia mitocondriilor (dardarina, parkina, proteina DJ); proteinele mutante suprimă capacitatea celulelor de a neutraliza radicalii liberi, a căror acumulare se soldează cu moartea neuronilor dopaminerici. Studiul formelor monogenice de BP a fundamentat rolul major al disfuncţiei mitocondriale în această afecţiune şi introducerea terapiei cu levodopa.
            Scleroza laterală amiotrofică (SLA) este consecinţa degenerării motoneuronilor somatici. Aproximativ 10% din bolnavi sunt purtători ai unor mutaţii autozomal dominante cu penetranţă înaltă, exprimate la vârsta maturităţii. Circa o cincime din cazurile familiale sunt consecinţa mutaţiilor care interesează gena nucleară codificatoare a uneia dintre formele superoxid dismutazei (SOD1). În lipsa SOD1, anionul superoxid – un radical liber generat în mitocondrii – rămâne activ perioade mai lungi de timp şi îşi exercită efectul toxic asupra ADNmt şi ADN nuclear, provocându-le leziuni ce se vor traduce prin deficit energetic.
            În boala Alzheimer (BA), mutaţiile ADNmt sunt detectabile în neuronii cortexului cerebral, unde se înregistrează şi reduceri importante ale activităţii piruvat-dehidrogenazei mitocondriale şi disrupţia proteinei mitocondriale Drp1 (dynamin-related protein), provocată de oxidul nitric (un radical liber ce mediază neurodegenerarea asociată cu BA). Sursa oxidului nitric o reprezintă peptidul beta-amiloid din alcătuirea plăcilor senile. Aceste observaţii certifică participarea perturbării mecanismelor mitocondriale generatoare de energie la patogenia bolii. Identificarea proteinei Drp1 nitrozilate, ca element răspunzător de alterarea sinapselor, se constituie în premisă a dezvoltării medicamentelor care, blocând nitrozilarea Drp1, ar putea stopa sau încetini progresia BA.
            Un alt ţesut ale cărui funcţii sunt frecvent alterate ca urmare a acumulării defectelor mitocondriale este miocardul. În fibrele musculare cardiace ale bolnavilor cu cardiomiopatie dilatativă, analizele moleculare relevă prezenţa unor deleţii de dimensiuni variate ale moleculelor ADNmt. Deoarece majoritatea cazurilor de cardiomiopatie dilatativă sunt familiale, s-a sugerat că de producerea deleţiilor multiple ale ADNmt se face răspunzătoare mutaţia unei gene nucleare cu rol în menţinerea integrităţii genomului mitocondrial.
            Diabetul zaharat insulino-independent (DZ tip 2) debutează la adulţi şi vârstnici şi manifestă trăsăturile unei boli degenerative. La unii bolnavi cu DZ tip 2, au fost detectate mutaţii ale ADNmt în celulele insulelor Langerhans şi în fibrele musculare scheletice. S-a demonstrat că agenţii diabetogeni (interleukina beta, interferonul gamma, factorul de necroză tumorală tip alfa, aloxanul, streptozotocina) – acţionează asupra mitocondriilor din celulele beta insulare, stimulând producerea speciilor reactive de oxigen sau determinând alchilarea ADNmt. Rupturile induse prin aceste mecanisme în moleculele ADNmt antrenează moartea celulelor beta, urmată de instalarea insuficienţei producţiei de insulină.
            O altă problemă importantă este rolul mutaţiilor ADNmt în cancer. Există un consens general asupra implicării genomului mitocondrial în iniţierea şi promovarea cancerului. Mutaţiile ADNmt au fost identificate în majoritatea tumorilor maligne şi fiecare tip de cancer analizat pare să conţină un model caracteristic al alterărilor ADNmt, fapt ce sugerează că aceste mutaţii ar putea fi o componentă esenţială în evoluţia tumorilor. Disfuncţia mitocondrială în cancer scade producţia de ATP prin fosforilare oxidativă în mitocondrii; pentru a realiza energia necesară proliferării celulare, se produce o reprogramare a metabolismului energetic (caracteristică distinctivă a celulelor tumorale), prin creşterea glicolizei aerobe în citosol. Disfuncţia mitocondrială produce, de asemenea, creşterea producţiei radicalilor liberi de oxigen, care sporesc rata mutaţiilor şi dereglează căile de semnalizare intracelulară, importante pentru procesele de creştere şi diferenţiere celulară. O altă consecinţă majoră a disfuncţiei mitocondriale în cancer este creşterea rezistenţei în faţa mecanismelor de apoptoză şi activarea căilor de supravieţuire celulară. O parte dintre aceste efecte ar putea fi „blocate“ prin folosirea inhibitorilor glicolizei aerobe şi a unor compuşi proapoptotici.
            Un ultim aspect pe care îl semnalăm este reprezentat de disfuncţiile mitocondriale secundare, produse prin acţiunea unor factori externi (toxine, infecţii virale sau numeroase medicamente) asupra sintezei sau funcţiei proteinelor mitocondriale. În acest context, vom preciza că multe dintre reacţiile adverse ce apar la medicamente frecvent folosite (statine, aspirină, antiinflamatoare nesteroidiene, barbiturice, unele antibiotice etc.) sunt consecinţa disfuncţiilor mitocondriale. Se impune, aşadar, ca lansarea pe piaţă a unui medicament să fie condiţionată de testarea prealabilă a toxicităţii sale asupra mitocondriilor, pentru a proteja pacienţii de potenţialele efecte secundare, dar şi pentru a elabora strategii nutriţionale capabile să reducă riscurile iatrogene.
            Diversitatea clinică şi prevalenţa disfuncţiilor mitocondriale a fost doar recent recunoscută, inaugurând domeniul „medicinii mitocondriale“. Diagnosticul acestor disfuncţii necesită, în primul rând, „familiarizarea“ clinicienilor cu patologia mitocondrială, pentru a creşte „gradul de suspiciune/alertă“ şi cu explorările biochimice, histopatologice şi moleculare necesare pentru a confirma observaţia de diagnostic.
            Din păcate, nu există încă tratamente eficace în disfuncţiile mitocondriale. Prevenirea unor factori precipitanţi şi modificarea stilului de viaţă (exerciţii fizice, dietă săracă în proteine şi bogată în lipide) pot fi benefice pentru bolnav, stimulând biogeneza mitocondriilor. Opţiunile medicamentoase sunt limitate: administrarea unor antioxidante (vitaminele A şi E, glutation, acid alfa-lipoic, coenzima Q10 şi forma sa sintetică, idebenon etc.), a unor compuşi ce îmbunătăţesc producţia de ATP (vitaminele complexului B, în special B1 şi B2, levocarnitina, menadiona etc.) sau care reduc formarea de lactat (dicloracetatul, piruvatul de sodiu). În laboratoarele de cercetare se testează strategii noi bazate pe terapia genetică (de exemplu, eliminarea moleculelor de ADNmt mutant prin blocarea replicării lor cu oligonucleotide antisens) sau pe folosirea unor molecule mici, numite „cargo“, ce pătrund specific, ţintit, în mitocondrii, transportând un efector (de exemplu, un antioxidant – plastoquinonă). Aceste metode s-au dovedit eficiente, dar introducerea lor în clinică implică depăşirea unor dificultăţi tehnice. Cert este doar faptul că există speranţe autentice, dar… pentru mai târziu.
 
Nota de subsol
  1. Koopman WJ, Willems PH, Smeitink JA. Monogenic mitochondrial disorders. N Engl J Med. 2012 Mar 22;366(12):1132-41
  2. Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetica medicală. Ed. 2. Editura Polirom. Iaşi, 2011
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală