resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment

MedicHub

| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Hemofilia: drumul spre vindecare (1)

Autor: Dr. Radu GOLOGAN | 20 Aprilie 2018
Hemofilia este definită ca o afecțiune ereditară cu transmitere autozomal, legată de cromozomul X, caracterizată printr-un risc crescut de sângerare din cauza deficitului de factor VIII (hemofilia A - HA) sau IX (hemofilia B - HB). În afara transmiterii ereditare materne, hemofilia poate apărea într-un număr mare de cazuri și ca o afecțiune dobândită, în urma unei mutații spontane care ulterior va fi transmisă la descendenți.
În grupa „hemofiliilor” au fost incluse și afecțiunile cauzate de deficitul de factor XI (hemofilia C) și V (parahemofilia), precum și hemofilia dobândită prin apariția de anticorpi anti-factori de coagulare. Deoarece doar hemofilia A (numită și „hemofilia clasică”) și B au o pondere semnificativă în practica medicală și constituie o problemă de sănătate publică, materialul de faţă se va referi numai la acestea. Deși asemănătoare ca manifestări clinice, cele două forme (A și B) de hemofilie diferă în ceea ce privește frecvența și tratamentul și vor fi tratate separat.

Epidemiologie

    Având în vedere pragul de cinci cazuri la 10.000 de locuitori sub care o afecțiune potențial letală sau care produce dizabilităţi cronice este inclusă în grupa „bolilor rare” („orphan disease”) în Uniunea Europeană, bolile hemoragice ereditare – din care face parte și hemofilia – aparțin tot acestei categorii. Printre acestea, hemofilia este cea mai frecventă entitate, reprezentând 61,5% conform datelor raportate de Federația mondială a hemofiliei (FMH) în 2015, urmată de boala von Willebrand (fig. 1).
    Incidenţa hemofiliei în lume (definită ca numărul de bărbați afectați împărțit la numărul total de nou-născuți de sex masculin într-un an și exprimată la 100.000 de băieți vii pe an) este dificil de apreciat, dar a fost estimată la ~ 20/100.000 de băieți născuți. Frecvenţa apariției HA, de exemplu, a fost estimată la un caz la 5.000 de bărbați. Prevalenţa (definită ca numărul total de bărbați identificați cu hemofilie într-un teritoriu împărțit la populația masculină la o anumită dată și exprimată la 100.000 de bărbați) variază între 12,8 în țările avansate economic și 6,6/100.000 de bărbați în țările subdezvoltate, iar prevalenţa HB este în țările dezvoltate de 2,69 și de 1,2/100.000 de bărbați în restul lumii. Se estimează existenţa a ~ 400.000 de pacienți cu hemofilie în lume (aproximativ 100.000 în China continentală), deși doar 184.723 au fost raportați la FMH în 2016. Dintre aceștia, 80% prezintă HA și 20% HB, iar 50–60% sunt cu forme severe de boală, 25–30% cu forme moderate și 15–20% cu forme ușoare. În prezent, se consideră că ~ 75% din pacienții cu hemofilie se află în țările mai puțin dezvoltate, unde ~ 70% din cei estimați cu hemofilie sunt nediagnosticați, astfel încât numai ~ 48% din toți pacienții estimați a avea hemofilie au fost înregistrați de FMH în 2015. Aceste elemente ar putea fi cauzate de un complex de factori, cum ar fi: necunoașterea bolii, absenţa sau paucitatea mijloacelor de diagnostic, accesul redus la tratament, din variate cauze, în absenţa căruia pacienții mor precoce sau nu sunt luați în evidentă. Deși diferențele în ceea ce privește incidenţa și prevalenţa par a fi determinate de acuratețea diagnosticului, există țări care se detașează aparent inexplicabil. În Europa, Islanda înregistrează o prevalenţă a HA de 37–38 de cazuri/100.000 de bărbați, Irlanda prezintă o prevalenţă a HB de 8,07 cazuri/100.000 de bărbați. În SUA, numărul pacienților cu hemofilie a fost estimat la 20.000 în 2016, reprezentând un caz la 15.000 de locuitori, un caz la 5.000 de băieți nou-născuți cu HA și un caz la 30.000 de băieți nou-născuți cu HB, 400 de copii născându-se cu hemofilie în fiecare an. În 2010, România a raportat la FMH 1.662 de cazuri, reprezentând 0,83 cazuri la 10.000 de locuitori, dintre care 1.443 cu HA, 204 cu HB și 15 cazuri nedeterminate, iar în 2016 au fost raportate 1.825 de cazuri (1.615 cu HA, 210 cu HB).
    Hemofilia afectează în special sexul masculin (formele severe apărând aproape exclusiv la bărbaţi) din toate grupele sociale, rasele și etniile din toate zonele geografice. Însă prevalenţa hemofiliei este de aproape două ori mai redusă în țările asiatice dezvoltate comparativ cu cele euro-atlantice, diferență care se constată și la analiza pe grupe etnice din SUA. Manifestările bolii sunt mai frecvente la copii, adolescenți și adulți tineri (până în 30–35 de ani), fiind afectată perioada cea mai activă din punct de vedere fizic a vieții. Femeile purtătoare ale anomaliei genetice pot prezenta manifestări hemoragice ușoare.
    Incidenţa hemofiliei și dinamica acesteia sunt greu de evaluat din cauza diferențelor mari în diagnosticare și raportare dintre țări. Evaluările statistice, cum ar fi cele furnizate de FMH, arată o creștere a numărului de cazuri din toate categoriile de boli hemoragice ereditare, aproape uniformă în diferite țări, cel mai probabil datorită unei mai bune diagnosticări și raportări. Dinamica prevalenţei este însă mult diferită, fiind determinată în primul rând de nivelul dezvoltării economice. Se constată o creștere continuă a numărului de cazuri de hemofilie în lume (fig. 1). În Canada, prevalenţa HA a crescut de la 10,2 în 1989 la 14,2 în 2008, iar cea a HB de la 3,07 în 1989 la 3,55 în 2006; în Marea Britanie, HA a ajuns de la 9,3 în 1974 la 21,6 în 2006 și HB de la 3,98 în 1989 la 4,36 în 2006; în România, prevalența HA a crescut de la 11,4 în 1999 la 12,7 în 2006 (media 11,8 cazuri la 100.000 de bărbați) iar în ceea ce privește HB de la 1,46 la 1,62 (media 1,52 cazuri la 100.000 de bărbați).
    Creșterea numărului de cazuri se datorează reducerii mortalității precoce și unei mai bune diagnosticări. S-a putut evidenția o corelație între puterea economică a unei țări – care asigură un diagnostic precis și precoce și un acces timpuriu la tratamentul modern efectuat în centre specializate – pe de o parte și numărul de pacienți cu hemofilie pe de alta (fig. 2 A-D). Acest aparent paradox, constând în asocierea dintre un nivel economic ridicat și o prevalenţă mare a hemofiliei și invers, este vizibil și în cazul căsătoriilor consanghine. Este cunoscut că, în cazul copiilor născuți din căsătorii consanghine, riscul apariției bolilor cu transmitere recesivă crește substanțial. Totuși, în țările în care tradiția căsătoriilor consanghine este mare, dar și îngrijirea hemofiliei este precară, de exemplu în țările din Orientul Mijlociu, Africa, prevalenţa hemofiliei este mult mai mică decât în țările din Europa și America de Nord, unde consanghinitatea este foarte rară.
    Netratată, îndeosebi în cazul formelor severe, hemofilia este o boală letală, cu o mortalitate ridicată, încă din primul an de viaţă. Odată cu o mai bună cunoaștere a bolii și cu progresele terapeutice, speranța medie de viaţă a crescut în ultimele decade, ajungând de la 27 de ani în 1930 la 68 de ani la începutul anilor 1980 în țările occidentale. Totuși, a scăzut rapid în acea decadă la 49 de ani și apoi la 35 de ani în anii ’90, în principal din cauza infecției cu virusul imunodeficienţei umane (HIV). Speranța medie de viaţă a pacienților hemofilici a crescut apoi rapid, ajungând, de exemplu în Marea Britanie, în anii 2000, la 63 de ani pentru formele severe și la 75 de ani pentru formele moderate și ușoare – fiind în medie de 78 de ani pentru bărbații cu hemofilie din această ţară. Totuși, speranța de viaţă a bărbaților cu hemofilie s-a dovedit a fi cu 15 și respectiv trei ani mai mică în cazul formelor severe și moderat/ușoare. Mortalitatea cauzată de hemofilie a fost de 2,69 ori mai mare în formele severe și de 1,19 ori mai mare în formele moderat/ușoare decât în populația generală de vârstă comparabilă și nu a diferit semnificativ între formele A și B. Cauza principală a deceselor a fost hemoragia cerebrală atât în formele severe, cât și în cele moderat/ușoare. Datele din Marea Britanie s-au dovedit comparabile cu cele din alte țări ale spațiului geografic euroatlantic. Mortalitatea prin hemofilie la nivel global este însă greu de evaluat, din cauza raportărilor incomplete.
    Un aspect interesant relevat de studiile epidemiologice mai recente este proporția mai redusă (cu aproape 38%) a deceselor prin accidente vasculare ischemice cardiace și cerebrale, sugerând un efect protector indus de hemofilie, efect încă incomplet explicat.

Istoric

    Riscul sângerării letale, modul de transmitere și afectarea exclusivă a sexului masculin au fost observate încă din Antichitate, prima mențiune scrisă fiind făcută în scrierile ebraice, inclusiv în Talmud, în secolul II d.Hr. Ele au inclus scutirea de circumcizie a nou-născutului ai cărui frați sau veri au decedat prin sângerare în urma procedurii. Primele referiri scrise făcute de medici au apărut în secolele al X-lea (Albucasis) și al XII-lea (Maimonides), care au aplicat legea rabinică a scutirii de circumcizie a băieților din familii în care au existat decese prin sângerare. Prima descriere „modernă” a bolii și a modului ei de transmitere i-ar aparține medicului american John Conrad Otto, în 1803, iar termenul de hemofilie a apărut prima dată în publicația medicului german și a studentului său, Lukas Schönlein, respectiv Friedrich Hopff, în 1828, fiind cel mai probabil derivat din termenul „hemarrafilia” („afinitate pentru sângerare” în limba greacă). În 1868, Volkmann atrage atenția asupra rolului hemoragiei în patogeneza modificărilor articulare constatate în hemofilie, dar sângerarea articulară ca principală manifestare a bolii este menționată abia în 1890. Prima constatare a unui timp de coagulare prelungit al sângelui unui pacient hemofilic a fost făcută în 1893, iar în 1916, Addis a comunicat pentru prima dată scurtarea timpului de coagulare al sângelui unui hemofilic după infuzia de plasmă proaspătă. În anii 1936–1946, Patek și Taylor au separat globulina care reducea timpul de coagulare al sângelui unui pacient cu hemofilie și au denumit-o „globulina antihemofilică”. Tot în acea perioadă a fost dovedită, prin transfuzii reciproce, existenţa a două forme de hemofilie, notate ulterior cu A și B. În anii 1950 se cunoștea deja faptul că deficienţa factorului VIII al coagulării este cauza hemofiliei clasice, fiind identificat și factorul Christmas (după numele pacientului), ulterior devenit factorul IX, pentru ca abia în 1964 să apară prima descriere în detaliu a „cascadei coagulării”. În 1965, Judith Pool a elaborat „crioprecipitatul”, produs congelat derivat din plasmă conținând alături de fibrinogen și cantități suficiente de factor VIII, care putea fi administrat după dezghețare lentă și care a stat la baza tratamentului antihemofilic mai multe decenii, fiind încă utilizat în multe țări.
    Introducerea concentratelor de factor VIII și IX în anii ’70 și mai ales a celor purificate, tratate prin pasteurizare pentru inactivarea virusurilor și liofilizate (pentru o mai ușoară conservare și administrare chiar la domiciliu), în anii 1980–1990 („Haemate”, „Beriate”), a însemnat un alt progres notabil. Un pas important a fost făcut odată cu descrierea genelor factorilor IX și VIII, în anii 1982 și 1984, deschizându-se astfel calea producerii factorilor VIII (1993) și IX (1998) recombinanţi obținuţi prin tehnici de inginerie genetică, care a înregistrat progrese importante în ultimii 10–15 ani. Introducerea programelor de tratament substitutiv profilactic începând cu 1990 și noile terapii vizând inhibitorii de factor au îmbunătăţit în mod covârșitor calitatea vieții pacienților cu hemofilie, oferind unui număr tot mai mare de pacienți șansa de a avea o viaţă normală.

Aspectul clinic

    Pacientul hemofilic prezintă tendința de a sângera spontan (în absenţa unei leziuni) sau prelungit în cazul unei leziuni decelabile. El poate sângera la nivelul oricărui țesut sau organ, dar mai frecvent la nivelul articulațiilor, mușchilor și tractului gastrointestinal (tabelul 1). Frecvenţa și intensitatea hemoragiilor sunt determinate de nivelul activității factorilor VIII și IX în plasmă (nivel normal 50-150%) (tabelul 2), deși se cunoaște astăzi că 10 până la 15% din pacienții cu nivel de factor < 1% pot avea manifestări clinice moderate ale artropatiei hemofilice (mecanismele care stau la baza acestor diferențe nu au fost complet elucidate).
    Sângerarea la nivelul articulațiilor, denumită și „hemartroza” (termen propriu sângerărilor articulare din hemofilie, deoarece include atât sângerarea acută, cât și caracterul repetitiv al acesteia și consecințele ei în timp), este o caracteristică a hemofiliei, atât a HA, cât și a HB (fig. 3). Apariția ei spontană indică o formă severă de boală și repetarea ei duce în timp la compromiterea articulațiilor afectate sub forma „artropatiei hemofilice”. Apariția hemartrozei este precedată de o durere vie, adesea invalidantă, la nivelul articulației afectate, care apare tumefiată, sub tensiune, cu fundurile de sac sinoviale destinse, cu temperatura locală ridicată, și cu limitarea antalgică a mișcării articulare, articulația aflându-se în poziția cu solicitare minimă (de regulă în flexie). Durerea începe să se diminueze numai când sângerarea s-a oprit. Articulația poate să fie mult mărită în volum și deformată, cu anchiloze sau semianchiloze atunci când sângerarea acută survine după sângerări locale anterioare, repetate. Articulațiile cel mai frecvent afectate sunt genunchiul, cotul, glezna și pumnul, în timp ce articulațiile mici ale mâinii, ale piciorului și ale coloanei vertebrale sunt rar interesate (tabelul 3). De menționat că hemartroza este mult mai rară (9%) în primii doi ani de viaţă, când predomină hematoamele și sângerările orale și nazale, spre deosebire de copiii mari și adulții la care hemartozele se întâlnesc în 75% din cazuri.
    Sângerarea la nivelul mușchilor care determină hematoame în profunzimea acestora este o altă manifestare clinică sugestivă pentru hemofilie, 75% din pacienții cu forma severă prezentând acest tip de sângerare de-a lungul vieții. Se manifestă prin tumefacția de dimensiuni variabile a mușchiului afectat, precedată de o durere vie locală, furnicături, contractură spastică cu limitarea mișcării, semne inflamatorii și echimoză întinsă supraiacentă. Situația cea mai gravă, cu potențial letal și consecințe invalidante importante prin compresiunea nervilor și/sau contractura permanentă a mușchiului, o reprezintă hematomul de iliopsoas. În acest caz, coapsa apare rotată intern și în flexie accentuată, spastică, dar cu mișcările de rotație internă și externă păstrate (articulația şoldului este liberă), în abdomenul inferior și pe flancuri putându-se palpa o formațiune pseudotumorală corespunzătoare hematomului retroperitoneal. O complicație locală redutabilă a hematoamelor voluminoase o reprezintă necroza musculară secundară.
    Sângerarea la nivelul tractului gastrointestinal poate surveni spontan (22%) sau în urma unei cauze locale, cel mai adesea ignorată de pacient. Consumul prelungit de aspirină și antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene și infecția cu Helicobacter pylori constituie factori favorizanți semnificativi.
    Hemoragia intracraniană (HIC) se întâlnește mai frecvent la copii și tineri cu hemofilie, mai expuși la tr
Publicitate
aumatisme în zona capului. HIC survine de 40–80 de ori mai frecvent la nou-născuții cu hemofilie faţă de restul populației, este mai frecventă la cazurile cu inhibitori și apare cel mai adesea spontan, fiind un puternic indicator pentru diagnosticul acestei boli. Mortalitatea era de 75% înainte de utilizarea noilor tratamente, în urma cărora aceasta s-a redus la 30%, un rol semnificativ avându-l și introducerea metodelor noi de investigație imagistică (tomografia computerizată și imagistica prin rezonanță magnetică). Când nu este letală, HIC poate produce o morbiditate redutabilă prin consecințele sale invalidante. Contrar unei percepții mai largi, datele raportate recent (2016) nu indică un risc mai mare de hemoragie cerebrală la nou-născut în cazul nașterilor pe cale naturală.
    Pacienții cu hemofilie prezintă adesea o „aură” care precede apariția semnelor fizice de sângerare. În formele severe, care sunt cele mai frecvente (aproximativ 60%), manifestările hemoragice pot să apară de la naștere (la secționarea cordonului ombilical sau cefalohematom epicranian neonatal voluminos) sau în primii 1-2 ani, fie spontan, fie cu ocazia circumciziei, vaccinărilor, erupției dinților sau a intervențiilor stomatologice, injecțiilor intramusculare, prin mișcări de frecare de componentele patului, după începutul mersului, după venopuncţii. În formele moderate, hemoragiile apar în general după traumatisme, proceduri dentare sau alte proceduri invazive, iar în formele ușoare, sângerările apar numai după traumatisme sau intervenții chirurgicale mari și boala poate rămâne nediagnosticată până la vârstă adultă. De menționat, în afara caracterului repetitiv şi la distanţă al sângerării în hemofilie, este faptul că aceasta se poate relua la un număr de zile după oprire, fapt important pentru conduita terapeutică. De asemenea, sângerarea prelungită peste normal și neexplicată prin cauze locale a unei plăgi, care „mustește”, este un indicator de hemofilie.

Bazele biomoleculare ale patogenezei hemofiliei

    În ultimele două-trei decade, s-au acumulat numeroase date care au permis o bună caracterizare a factorilor VIII și IX, a genelor care îi codifică și a mutațiilor care le afectează. Prezentarea lor depășește cadrul acestei rubrici, dar o sinteză a celor mai importante este utilă pentru înțelegerea acelor modificări ale hemostazei care determină manifestările clinice ale hemofiliei.
    Factorul VIII (FVIII) este o glicoproteină de dimensiuni mari (300 kd) alcătuită din 2.332 de aminoacizi dispuși în două lanțuri și şase domenii (lanțul greu cu domeniile A1, A2 și B, lanțul ușor cu domeniile A3, C1, C2) (fig 4) care prezintă locuri de activare specifice pentru trombină, factorul IXa (FIX), factorul X și proteina C activată. În condiții fiziologice, factorul VIII circulă în sânge sub forma inactivă, de cofactor, și se transformă în forma activă (FVIIIa) în urma unei proteolize enzimatice (denumită activare) inițiată de trombină, prin care domeniul B este eliminat, rezultând în final trei domenii: A1, A2 și A3-C1-C2. Funcția FVIIIa este de a accelera activarea factorului X (de 105 ori), în prezenţa FIXa, a fosfolipidului trombocitar și a ionilor de calciu (fig. 5). Inactivarea FVIII, care își încetează astfel activitatea, se produce în urma clivării domeniilor A1 și A2 de proteina C activată. Factorul VIII circulă în plasmă într-un complex cu factorul von Willebrand care îl protejează de degradare și care se disociază de factorul VIII în urma clivării de trombină. De menționat că FVIII este cel mai mare și mai instabil dintre toți factorii coagulării. Sediul principal al sintezei îl constituie celulele endoteliale ale sinusoidelor hepatice.
    Glicoproteina FVIII este codificată de o genă situată în regiunea telomerică a brațului lung al cromozomului X în banda q28.8 (fig. 6A) și notată F8. Ea constă din 186.000 de perechi de baze azotate și conține 26 de exoni și 25 introni, ceea ce reprezintă aproximativ 0,1% din totalul genelor de pe cromozomul X. În HA, FVIII este deficient din cauza unei multitudini de mutații, dintre care cea mai frecventă constă în inversiunea (rearanjare prin recombinare intracromozomială a genelor) produsă în intronul 22 (Inv22). Rezultatul acesteia este separarea genei F8 în două fragmente care sunt transcrise în direcții opuse, rezultând un transcript trunchiat din cauza pierderii prin netranscriere a unei mici secvențe codante de 627pb a exonilor 23-26. Inv22 se află la originea a ~45% din cazurile severe de HA, în restul constatându-se mutații variate de tip punctiform (missense sau nonsense), duplicări, deleții de dimensiuni variabile sau inserții, precum și inversiuni în intronul 1 care determină sinteza mult scăzută a proteinei FVIII sau sinteza unei proteine anormale funcțional. Mutația Inv22 s-ar produce cel mai adesea în cursul spermatogenezei (survenind, deci, la bunicul matern), ceea ce sugerează că cromozomul X în doză unică este mai expus. Inv22 nu se constată, de regulă, în formele moderate și ușoare de HA.
    Factorul IX este o moleculă mult mai mică, compusă din 461 de aminoacizi dispuși în patru domenii (Gla, EGF1, EGF2 și al proteazei terminale C), care constituie sedii de legare pentru alți factori ai coagulării: pentru factorul tisular (FT) și complexul FT/fVIIa – domeniile Gla și EGF1, pentru FVIIIa – domeniile EGF2 și al proteazei C. Este sintetizat de hepatocite sub forma inactivă. Din punct de vedere funcțional, se comportă ca o enzimă din categoria serin-proteazelor dependentă de vitamina K. În procesul de coagulare, FIX este activat la FIXa fie de complexul FT/FVIIa/ (calea extrinsecă), fie de complexul FXIa/ (calea intrinsecă) prin clivare proteolitică a unui mic fragment din domeniul Gla. F IXa împreună cu FVIIIa, fosfolipidul trombocitar activează FX la FXa care împreună cu FV duce la formarea trombinei și apoi a fibrinei
(fig. 5). Complexul format din FIXa, FVIIIa , FX și fosfolipidul de membrană plachetară este denumit și „tenază” și are un rol major în amplificarea cascadei coagulării.
    FIX este codificat de o genă, notată F9, situată pe brațul lung al cromozomului X în banda q27.1-2 (fig. 6B). Are o lungime de 34 kb și conține 8 exoni și 7 introni. În HB, FIX este deficient din cauza punctaţiilor multiforme (73% din cazuri), delețiilor (16%), inserțiilor (3,3%), indeleţiilor (1,5%), inversiunile fiind absente. Majoritatea mutațiilor ce stau la origina HB se produc în regiunea codantă a genei F9. O situație interesantă o reprezintă faptul că o varietate de mutații punctiforme la nivelul regiunii promoter a genei determină apariția unei forme severe de HB particulară (HB Leyden), întâlnită la aproximativ 2–3% din cazuri, în care se constată o normalizare spontană a nivelului de FIX în post-pubertate.
    Normalizarea s-ar datora faptului că gena aferentă factorului de răspuns la androgeni, probabil testosteronul, aflată în regiunea promoter a genei F9 și interacționând cu aceasta, rămâne funcțională, neafectată de mutația survenită la nivelul genei din imediată vecinătate. Există baze de date internaționale care colectează mutațiile decelate la nivel global, ele înregistrând până în prezent aproximativ 2.500 de mutații pentru HA și circa 1.000 pentru HB.
    Rezultă că în hemofilie este afectată hemostaza secundară, acea etapă care duce la formarea fibrinei prin activarea „cascadei” coagulării și îndeosebi a fazei de amplificare a acesteia. Hemostaza primară, care se realizează prin adeziunea, activarea și agregarea trombocitelor la nivelul leziunii endoteliale, se desfășoară normal. Totuși, „calitatea” finală a trombusului trombocitar este afectată din cauza formării reduse a fibrinei care îl stabilizează, astfel explicându-se sângerările tardive sau resângerarile din această boală.

Genetica hemofiliei

    Hemofilia este considerată o boală genetică, cauzată de mutațiile de la nivelul genei F8 (Xq28) care codifică factorul VIII al coagulării sau la nivelul genei F9 (Xq27) care codifică factorul IX al coagulării, ambele situate pe cromozomul X și transmise de la mamă la descendenți. Modul de transmitere al mutației („tarei”) este recesiv legat de sex. Femeile având doi cromozomi X din care doar unul conține gena deficientă sunt denumite în termeni genetici heterozigote pentru această genă, iar bărbații care au un singur cromozom X, fiind și cel care conține gena deficientă, se numesc hemizigoţi pentru aceasta. În acest sens, un arbore familial va fi întotdeuna întocmit în cursul anamnezei unui pacient suspect de hemofilie. Totuși, aproximativ 30% din nou-născuţii de sex masculin cu hemofilie severă nu au un istoric familial sugestiv pentru această boală, indicând că aceasta a fost produsă de o mutație nouă (numită și „spontană sau recentă”), care poate afecta orice persoană, că nu au existat rude de sex masculin sau că lipsesc informațiile despre existenţa bolii la antecesori. Cauza acestor mutații nu este cunoscută, dar se consideră astăzi că ele se produc mai frecvent în cursul spermatogenezei, ca urmare a turnoverului celular ridicat. De aceea, cazurile noi de hemofilie ar apărea în urma mutațiilor survenite la bunicul matern, conferind statutul de purtător mamei în 90% din cazuri, astfel încât riscul rămâne prezent pentru următorii născuți băieți de a face boala. În restul situațiilor, cel mai probabil mutația a survenit la produsul de concepție masculin și mama nu este purtătoare, pacientul fiind primul din familie care posedă gena defectivă și este afectat.
    Hemofilia a fost considerată adesea în spațiul public o „boală regală”, deoarece mai mulți membri ai unor familii regale ale Europei au fost afectați. În realitate, „sursa” bolii a fost Regina Victoria a Marii Britanii (1837–1901), care, fiind purtătoare a genei defective în urma unei mutații recente (nu a avut rude afectate), a transmis-o descendenților, la două din cele cinci fete care au devenit purtătoare și unui băiat din cei patru, decedat din cauza bolii. Descendenţii au devenit membri ai familiilor regale din Germania, Spania și Rusia, cel puțin nouă de sex masculin dintre aceștia fiind cunoscuți cu această boală, unii chiar decedând din cauza ei (fig. 7). Cel mai cunoscut caz a fost cel al ţarevicului Alexei, fiul ţarului Nicolae al II-lea al Rusiei, „tratat” și de călugărul rus Rasputin. Prin analiza ADN-ului fiului ţarului, s-a putut stabili că boala regală era o formă severă de hemofilie B.
    Persoana de sex feminin care posedă mutația se numește „purtătoare”, ea fiind denumită „silențioasă” dacă este asimptomatică, așa cum se întâmplă în majoritatea cazurilor. O femeie purtătoare poate fi și simptomatică, prezentând de regulă manifestări hemoragice ușoare, precum sângerări nazale, menstruații prelungite, echimoze după traumatisme minore, simptome corespunzătoare unei forme ușoare de boală. Mama purtătoare poate să nu știe de prezenţa bolii, dacă nu au fost semnalate alte cazuri de hemofilie în familia ei. Gena defectivă poate fi transmisă de aceasta timp de mai multe generații, până când boala devine manifestă la unul dintre băieții din familie, în cazul în care nu s-au născut băieți sau s-au născut, din întâmplare, numai băieți sănătoși.
    O femeie este considerată „obligatoriu” purtătoare a tarei de hemofilie dacă tatăl ei a avut hemofilie, dacă are un fiu afectat sau are o rudă pe linie maternă afectată. Ea este considerată probabil purtătoare dacă are un singur fiu afectat sau o fată purtătoare sau dacă are o rudă maternă cu hemofilie, dacă mama este purtătoare sau dacă este mama unui băiat cu hemofilie, dar printre membrii familiei nu există cazuri de boală sau purtătoare de hemofilie. În toate aceste situații, mama va fi testată pentru a stabili nivelul de factor de coagulare VIII sau IX. Informația este utilă pentru planificarea altor sarcini, proprii sau ale altor membri de familie de sex feminin, precum și pentru evitarea unor manevre, precum aplicarea forcepsului sau a vacuumului la naștere. Totodată, cunoașterea nivelului de factor VIII sau IX este utilă în cazul intervențiilor chirurgicale sau al traumatismelor severe, având în vedere că aproximativ 30% din femeile heterozigote au nivele <40%.
    Deși, teoretic, purtătoarele heterozigote ar trebui să prezinte un nivel al factorului VIII sau IX cu 50% mai mic decât normalul, în practică, acesta este foarte variabil, estimându-se că aproximativ 10% din purtătoare au nivele de activitate a FVIII <35%, putând ajunge chiar la valori apropiate de 1% , pacienta fiind simptomatică. Faptul a fost explicat, cel puțin parțial, prin existenţa unui fenomen de inactivare (blocare) aleatorie a unuia din cromozomii X din celulele organismului feminin, fenomen denumit și de „lyonizare”, după numele cercetătoarei (Mary Lyon, 1971) care l-a descris. Dacă cromozomul inactivat este cel care poartă gena hemofiliei, cromozomul normal va produce cantități suficiente de factor, dar dacă cromozomul inactivat este cel sănătos, cantitatea de factor sintetizată va fi sub 50%, cu valori dependente de proporția de cromozomi X ce poartă gena și de gradul de afectare a acesteia.
    Modul de transmitere a genelor recesive legate de sex este sintetizat în fig. 8 și fig. 9. Conform acesteia, o femeie purtătoare prezintă un risc de 25% de a avea un fiu afectat (de hemofilie) (fig. 8A). Dacă tatăl are hemofilie și mama nu poartă gena hemofiliei, copiii lor băieți nu vor avea boala și fiicele vor fi toate purtătoare (fig. 8B). Dacă tatăl nu are hemofilie și mama este purtătoare, 50% din copiii lor (băieți și fete) nu vor avea gena hemofiliei, 25% din fete vor fi purtătoare și 25% din băieți vor avea hemofilie (fig. 9A). Dacă tatăl are hemofilie și mama este purtătoare, 25% din băieți vor avea hemofilie și 25% nu, iar 25% din fete vor fi purtătoare și 25% vor avea hemofilie (fig. 9B).
    O fată purtătoare se poate naște cu hemofilie severă (situație extrem de rară) doar dacă: mama este purtătoare și tatăl are hemofilie (ambii părinți transmit o genă defectivă), dacă mama este purtătoare și tatăl nu are hemofilie, dar are loc o mutație spontană când copilul este conceput sau dacă mama nu este purtătoare și tatăl are hemofilie, dar are loc o altă mutație (spontană) când copilul este conceput, în caz de lyonizare extremă, mozaicism sau sindrom Turner (genotip XO).
    Pentru practică, merită a fi reținute următoarele: niciunul dintre fiii unui pacient cu hemofilie nu va avea această boala; toate fetele unui pacient cu hemofilie vor fi purtătoare (denumite și „obligatoriu” purtătoare); fiul unei purtătoare are un risc de 50% de a avea hemofilie; fiica unei purtătoare are un risc de 50% de a fi la rândul ei purtătoare; riscul unui copil de a avea hemofilie nu are legătură cu faptul că frații sau surorile posedă gena. Riscul de a avea un copil ce posedă gena rămâne același la fiecare sarcină. Un cuplu poate avea copii care au gena hemofiliei și copii fără aceasta, fiind posibil ca toți copiii cuplului să moștenească fie gena normală, fie pe cea a hemofiliei; o femeie purtătoare prezintă un risc de 25% de a avea un fiu cu hemofilie; odată ce gena defectivă este prezentă, există întotdeuna riscul că aceasta să fie transmisă descendenților. Pe de altă parte, hemofilia poate să dispară dintr-un arbore familial, dacă toți membrii familiei care au hemofilie sau care sunt purtători dau naștere la copii care, din întâmplare, nu au primit și nu poartă gena mutantă. Nivelul de factor VIII sau IX va fi întotdeauna același de-a lungul generațiilor. Astfel, fiicele unui bărbat cu hemofilie severă vor fi întotdeauna purtătoare ale unei gene pentru forma severă, care nu va putea deveni ușoară, moderată sau invers. Hemofilia se poate asocia cu alte defecte ereditare ale hemostazei, realizând tablouri clinice și de laborator complexe a căror menționare depășește cadrul de faţă. 
 
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală