resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment

MedicHub

| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Boala Parkinson, la două secole de la descriere

Autor: Dr. Gabriela MIHĂILESCU | 11 Mai 2018
    Aproximativ 250 de participanți din întreaga țară, neurologi cu experiență, tineri specialiști, rezidenți și chiar studenți, viitori neurologi, au participat recent (26–28 aprilie), la Poiana Brașov, la cel de-al șaptelea curs internațional de tulburări de mișcare, organizat sub egida Societății internaționale de Parkinson și tulburări de mișcare. Potrivit conf. dr. Cristian Falup Pecurariu, directorul cursului, organizarea acestei reuniuni științifice de înaltă ținută, devenită deja tradiție, a fost sprijinită de universitățile „Transilvania” din Brașov și „Iuliu Hațieganu” din Cluj-Napoca, precum și de Societatea pentru Studiul Neuroprotecției și al Neuroplasticității și Asociația Pro Neurologia. În anul 2017 s-au împlinit două veacuri de la descrierea bolii Parkinson de către James Parkinson, motiv pentru care cursul a fost dedicat în mod special noutăților legate de această afecțiune. Conferențiari au fost 20 de lectori din opt țări și din România, personalități internaționale recunoscute pentru valoarea lor profesională, în special în domeniul tulburărilor de mișcare.

L-Dopa, standardul de aur în tratamentul bolii

    Profesorul Eduardo Tolosa (Spania), personalitate de marcă în domeniul tulburărilor de mișcare, deschizătorul de drum al cursului (a participat și la prima ediție a acestuia), a făcut o trecere în revistă a medicației antiparkinsoniene, pornind de la primul anticolinergic (alcaloidul de beladonă), folosit cu predilecție în tratarea tremorului parkinsonian din anul 1867, și enumerând restul medicamentelor din aceeași clasă utilizate până în anii 1970, unele dintre ele și după (ex. trihexifenidilul). Acesta a fost anul în care, din cauza numeroaselor efecte secundare antimuscarinice periferice și centrale, a apărut „fobia anticolinergicelor”, în legătură cu posibila inducere medicamentoasă a declinului cognitiv.
    Renunțarea în mare măsură la această clasă de medicamente a fost posibilă datorită contribuției cercetătorilor Hornkiewicz și Birkmayer în descoperirea L-Dopa, cu administrare inițial intravenos (1960–1961) și apoi oral. Acest tratament este considerat, din 1967 până în prezent, cel mai eficient în tratarea simptomelor bolii Parkinson, chiar dacă, încă de atunci, grecul George Cotzias a descris complicațiile motorii pe termen lung ale utilizării lui (dischinezii, „wearing off”, fluctuații motorii), precum și interacțiunea cu vitamina B6 și dieta hiperproteică.
    Ulterior, s-au descoperit substanțe noi pentru ameliorarea absorbției L-Dopa, cum ar fi inhibitorii dopadecarboxilazei (1975 – carbidopa, benserazida), inhibitorii MAO B selegilina și, mai târziu, rasagilina (2004), agoniștii dopaminergici care să înlocuiască L-Dopa – primul utilizat fiind apomorfina (1951), apoi bromocriptina (1974). Agoniștii dopaminergici (inițial de tip ergot, apoi nonergot) au câștigat teren în special în momentul apariției „fobiei L-Dopa” (2005), în ciuda descoperirii formei cu eliberare prelungită (1980), a asocierii cu inhibitorii COMT entacapone (2000) și a apariției gelului intestinal L-Dopa + carbidopa (2005). Amantadina, inhibitorul NMDA, a început să fie utilizată în special pentru ameliorarea dischineziilor induse de L-Dopa. A fost necesară proba timpului pentru a demonstra că nici folosirea agoniștilor dopaminergici nu este lipsită de riscuri, efectele secundare ale acestora conducând la apariția celei de-a treia fobii: „fobia agoniștilor dopaminergici”.
    L-Dopa a rămas standardul de aur al tratamentului bolii Parkinson, după mai mult de 50 de ani, chiar dacă, prin cercetare și studii clinice extinse, la care au participat și investigatori români, printre care cu mândrie mă număr și eu, au apărut medicamente noi din clasele deja existente, cum ar fi inhibitorul COMT opicapone (2016) și inhibitorul MAO B safinamida (2014), antagonistul receptorului A2A adenozină istradefylline (2013). Și în prezent sunt în derulare studii privind alte forme de administrare ale L-Dopa, cum ar fi IPEX066 – medicație orală cu eliberare prelungită (2015), L-Dopa spray intranazal sau, cu mari așteptări, administrarea continuă subcutanată de ND0612L (L-Dopa) folosind o minipompă.
    Studiile finalizate în anul 2014 au condus la concluzia că privarea organismului pacienților cu boala Parkinson de administrarea L-Dopa pe termen lung nu este benefică. Contrar teoriilor clasice care susțineau că astfel s-ar reduce riscul apariției fluctuațiilor motorii și al dischineziilor, s-a demonstrat că dozele de L-Dopa de până la 600 mg/zi ar putea avea efecte superioare atât asupra funcției neuronilor dopaminergici, cât și asupra întârzierii apariției dischineziilor, aplicând pe lângă clasicul slogan „Start low, go slow!” un al doilea, actual, „Don’t delay! Start today!”. Activitatea de cercetare în acest domeniu este încă foarte intensă și vastă, bazată pe criterii foarte stricte de organizare a studiilor clinice, așa cum a prezentat Joaquim Ferreira (Portugalia), de mare interes fiind găsirea unor molecule noi care să trateze dischineziile induse de L-Dopa, a altora care să aibă efect neuroprotector și, de ce nu, preventiv.
    Prof. dr. Dafin F. Mureșanu (România) a completat informațiile privind tratamentul bolii Parkinson prin demonstrarea eficienței neuroreabilitării inițiate precoce și continuate pe termen lung, ținând cont de neuroplasticitatea creierului. Profesorul clujean a insistat asupra ganglionilor bazali, ca substrat pentru activitățile afective, cognitive, motorii, executive și comportamentale.
    Profesorul Alexander Storch (Germania) a subliniat faptul că nu numai simptomatologia motorie fluctuează ca urmare a tratamentului cu L-Dopa, ci și simptomatologia nonmotorie. Stările de „off” sunt definite nu numai prin scăderea activității motorii (bradikinezie, rigiditate) sau accentuarea tremorului, ci și prin creșterea frecvenței și/sau a intensității fenomenelor nonmotorii, în principal a celor din domeniul psihiatric, urmate de tulburări micționale, hipersudorație, disfagie și altele. Toate acestea afectează negativ calitatea vieții pacienților. Administrarea de L-Dopa în aceste cazuri aduce cu sine nu numai trecerea din starea „off” în cea de „on” motor, dar și ame­liorarea/dispariția simptomelor nonmotorii.

Complicații asociate tratamentului pe termen lung

    Profesorul Olivier Rascol (Franța) s-a aplecat asupra stadiilor incipiente ale bolii Parkinson. Cauzele acestei boli, fiind heterogene, adesea necunoscute (stres oxidativ, excitotoxicitate, factori de creștere, disfuncție mitocondrială, inflamație, disfuncție a proteozomilor, apoptoză, autofagie, alfa sinucleină, kinaze etc.), sugerează eventual necesitatea unor tratamente diferite adresate fiecărui tip de boală Parkinson. În acest sens, profesorul francez a prezentat studii de fază 2 în derulare cu zece molecule diferite. Pornind de la ceea ce deja se cunoaște, se pune întrebarea dacă monoterapia sau terapia combinată (cu combinare imediată sau secvențială) ar fi soluția optimă. Se va ține cont de caracteristicile clinice, de genetică, fenotip, vârsta pacientului, interesul imediat al pacientului (de exemplu, ameliorarea rapidă a simptomatologiei), precum și de efectele secundare ale fiecărei clase de medicament. Nu există
încă un consens.
    Fluctuațiile motorii reprezintă complicația majoră a administrării pe termen lung a tratamentului dopaminergic, fiind generate în special de L-Dopa, dar și de agoniștii dopaminergici, chiar dacă în mai mică măsură. Joaquim Ferreira (Portugalia) a abordat managementul acestor fluctuații motorii, prezentând studii care demonstrează scăderi variabile ale perioadei de „off” în funcție de medicația testată. Tratamentul medicamentos al acestora se face cu amantadina, clozapina, posibil safinamida și L-Dopa + carbidopa gel intestinal, sau prin stimularea cerebrală profundă la nivelul nucleului subtalamic, a globus palidus intern și palidotomia unilaterală. Ideală ar fi o administrare cvasicontinuă de L-Dopa sau de agoniști dopaminergici (cu eliberare prelungită – rotigotină, pramipexol, ropinirol), iar pentru cazuri de urgență se studiază apomorfina în formă inhalatorie și cea cu administrare sublinguală APL-130277, care să o înlocuiască pe cea administrată injectabil subcutanat.
    Explicațiile științifice ale evoluției răspunsului organismului la L-Dopa și ale apariției acestor fluctuații motorii, oferite de cercetătorul Peter Jenner (Marea Britanie), au la bază farmacocinetica, farmacodinamica, farmacogenetica și farmacogenomica. Când mecanismele compensatorii nu mai fac față, apare denervarea dopaminergică, cu degradarea programelor motorii și apariția simptomatologiei caracteristice bolii Parkinson, necesitând tratament medicamentos. L-Dopa stimulează receptorii D1-like (D1 și D5) și D2-like (D2, D3 și D4) prezenți în striat, determină eliberarea nefiziologică, pulsatilă, în locul celei tonice și fazice, a dopaminei, cu un efect antiparkinsonian, dar afectând negativ și transmisia noradrenergică și serotoninergică, funcția glutamatergică, acționând ca un aminoacid neuromodulator. L-Dopa este, așadar, un medicament multimodal complex, diferit de agoniștii dopaminergici care acționează selectiv asupra anumitor subtipuri de receptori dopaminergici, care pot avea pe lângă efectul dopaminergic și un minim efect de tip noradrenergic și/sau serotoninergic. Există o predispoziție genetică, atât pentru răspunsul la tratament, cât și pentru dezvoltarea fluctuațiilor motorii.
    Riscul de apariție a dischineziilor este mai mare dacă boala debutează la vârste tinere, dacă se folosesc doze mai mari de L-Dopa (peste 600 mg/zi), dacă pacientul are greutatea mai mică, dacă este de sex feminin sau dacă UPDRS partea II (Scala unificată de evaluare a bolii Parkinson) are scoruri mai mari. S-a demonstrat că pacienții fără leziuni ale striatului tratați cu doze mari de L-Dopa nu dezvoltă dischinezii. Stimularea pulsatilă, cauzată de administrarea intermitentă (în mai multe prize) a L-Dopa, produce leziuni postsinaptice la nivelul ganglionilor bazali, dar și degenerarea terminațiilor dopaminergice, afectarea stocării și a turnoverului dopaminei, scăderea recaptării dopaminei, modificări în cinetica L-Dopa la nivel cerebral și scăderea controlului transmisiei sinaptice dopaminergice. S-a constatat că polimorfismul genelor DRD2 și DRD3 este asociat cu dischineziile și fluctuațiile motorii, în timp ce polimorfismul genei COMT este asociat cu fenomenele „wearing off”.
    Dischineziile consecutive denervărilor produse la nivelul striatului au o componentă de expresie, respectiv manifestarea motorie în sine, și o a doua compo
Publicitate
nentă de memorizare (priming) a acestei expresii la nivelul neuronilor din corpii striați, fapt demonstrat de repetarea aceluiași tip de dischinezii la un interval destul de lung după oprirea și ulterior reluarea tratamentului. În dischineziile induse de L-Dopa se inversează activitatea circuitelor, scade activitatea căii indirecte și crește activitatea căii directe. Dischineziile pot fi de „vârf de doză” sau „difazice”, focale, segmentale sau generalizate, de tip coreic, distonic sau atetozic. Toate acestea conduc la supoziția că nu există o unică leziune la nivelul ganglionilor bazali care să explice apariția dischineziilor, potrivit lui Peter Jenner. Din cauza efectului de memorare (priming), pentru prevenție, este indicată evitarea stimulării pulsatile a neuronilor dopaminergici, preferându-se administrarea cvasicontinuă a medicației.

Investigații și monitorizare

    Odată apărute fluctuațiile motorii, avem un marker de boală Parkinson avansată, care ar putea fi tratată, conform celor prezentate de prof. dr. Elena Moro (Franța), fie cu apomorfină injectată subcutanat cu pompă, fie cu L-Dopa + carbidopa gel intestinal, sau prin stimulare cerebrală profundă. Pentru pacienții cu deglutiție dificilă, aceasta recomandă plasturele cu rotigotină.
    Tratamentul bolii Parkinson avansate necesită o echipă multidisciplinară, dar și discuții amănunțite și o bună colaborare cu pacientul, familia acestuia și persoana care îl va îngriji la domiciliu. Miriam Parry (Marea Britanie) a detaliat acest aspect și a insistat asupra faptului că pacienții trebuie să primească un tratament individualizat, să fie informați onest și realist asupra posibilităților existente de tratament, a efectelor lor secundare și a modului de utilizare a aparaturii necesare, dar în același timp trebuie să li se și inspire optimism. Stimularea cerebrală profundă, efectuarea gastrostomei și montarea pompei cu L-Dopa + carbidopa gel intestinal se fac în centre specializate atât pentru inițiere, cât și pentru continuarea monitorizării pacientului pe termen lung. Se recomandă control anual la pacienții care au beneficiat de tratamentul cu L-Dopa + carbidopa gel intestinal prin efectuarea scalelor UPDRS și NMSS, măsurarea greutății (în general, acești pacienți scad în greutate) și analize de laborator: hemoleucogramă, probe hepatice și renale, vitaminele B6, B12 și D, folați serici și homocisteina. De asemenea, se recomandă examen electromiografic (EMG) cu determinarea vitezelor de conducere senzitive și motorii, având în vedere frecvența crescută a polineuropatiilor la pacienții cu boală Parkinson tratați cu L-Dopa și în special la cei care au urmat tratament cu L-Dopa + carbidopa gel intestinal.
    Despre polineuropatii, prezente la 48–55% din pacienții cu boala Parkinson, a vorbit prof. dr. Lăcrămioara Perju Dumbravă (România). Potrivit acesteia, 16% din polineuropatii au afectare de fibre groase, iar 57%, de fibre subțiri, egal repartizate la ambele sexe, dar cu risc mai mare de apariție la cei care prezintă mutația PARK2, cei ce au urmat tratament îndelungat cu L-Dopa sau la cei cu vârste mai înaintate sau cu comorbidități (diabet zaharat, deficit de vitamina B12, hiperhomocisteinemie). Prezența polineuropatiei, la fel cu scăderea numărului fibrelor nervoase de la nivelul retinei, degenerarea plexurilor nervoase subepidermale sau afectarea sistemului nervos vegetativ simpatic și parasimpatic, demonstrează că boala Parkinson nu este localizată numai la nivelul ganglionilor bazali, ci este o boală sistemică.

Disfuncții asociate

    Profesorul Pietro Cortelli (Italia) a prezentat diagnosticul și tratamentul disfuncțiilor cardiovasculare asociate bolii Parkinson, secundare afectării sistemului nervos vegetativ. Simptomatologia vegetativă poate precede diagnosticul bolii. Hipotensiunea ortostatică este mai severă dimineața și postprandial, se poate complica cu sincope asociate cu mioclonii sau cu căderi, dar și cu declin cognitiv, în special în ortostatism prin hipoperfuzie. Valorile tensiunii arteriale e bine să fie determinate inițial în decubit (pacientul putând avea hipertensiune de decubit) și apoi în ortostatism – după trei minute (pentru a identifica eventuala hipotensiune ortostatică). De asemenea, acest lucru este indicat și la pacienții cu tulburări cognitive, dar recomandarea este să se evite testarea postprandial.
    Nu trebuie însă ignorate nici disfuncțiile apărute la nivelul tubului digestiv – cu implicații majore asupra absorbției întârziate a medicației orale, secundare golirii lente a stomacului și stagnării comprimatelor la nivelul faringelui, esofagului și stomacului –, nici înmulțirea florei intestinale, microbiota intestinală sau prezența alfa sinucleinei intestinale, migrate ulterior la nivel cerebral după modificarea sa structurală, cu extindere de la un neuron la altul, asemănător bolilor prionice. Microbiota intestinală este din ce în ce mai
mult studiată.
    Prof. dr. Fabrizio Stocchi (Italia) a prezentat traseul unui comprimat de L-Dopa cu înregistrări video din timpul endoscopiei digestive superioare, precum și efectele stagnării acestuia în stomac. Sunt efecte directe asupra receptorilor peretelui gastric, cu încetinirea peristalticii acestuia și efecte la distanță, de tipul fluctuațiilor motorii („delayed on”, „no on”, dischinezii de „vârf de doză”). Tratamentul constă într-o dietă personalizată, cu consumarea, în cantități mici, a alimentelor pe care pacientul știe că le digeră ușor (orez, pește, paste, pâine, cafea, ceai). Se vor evita alimentele greu digerabile (măr, salată verde etc.), cele care cresc aciditatea gastrică (roșii, oțet, portocale), lipidele (per se sau alimente grase). Profesorul Stocchi a susținut că dieta proteică nu va mai trebui interzisă, deoarece pacientul o va înlocui probabil cu una lipidică, mult mai nocivă. În prezent, se află în studii un vaccin direcționat împotriva modificării structurale a alfa sinucleinei (PD01A) și un anticorp monoclonal cu aceeași țintă (PRX002), EGCG inhibitor al formării oligomerilor toxici ai alfa sinucleinei și BIIB054, un anticorp monoclonal uman
recombinat etc.
    Profesorul K. Ray Chaudhuri (Marea Britanie) consideră boala Parkinson un sindrom, având în vedere heterogenitatea ei: subtipuri motorii și nonmotorii, fenotipuri diferite, evoluție diferită în decursul a 20 de ani, o afecțiune multisistemică (afectează sistemul nervos central și nu numai), dopamina nefiind unicul neuromediator implicat. Boala Parkinson avansată, conform teoriei profesorului italian Angelo Antonini, „5–2–1” (5 prize de L-Dopa, două ore de „off”/zi, 1 oră/zi de dischinezii supărătoare), asociază mai multe subtipuri, cum ar fi: subtipul colinergic, serotoninergic, noradrenergic și dopaminergic. Existența simptomatologiei nonmotorii necesită, pentru fiecare caz în parte, o clasificare motorie prin scala Hoehn & Yahr și una nonmotorie prin scala NMSS (scala simptomelor nonmotorii).

Tulburări psihiatrice și de somn

    Simptomatologia indusă medicamentos, cum ar fi tulburarea de control a impulsurilor, despre care a vorbit in extenso conf. dr. Cristian Falup Pecurariu (România), este în general secundară tratamentului cu agoniști dopaminergici, dar poate fi întâlnită și la pacienții aflați sub monoterapie cu L-Dopa. Asocierea L-Dopa + agonist dopaminergic crește riscul de apariție a tulburării de control a impulsurilor de 2–3,5 ori. Amantadina a intrat recent în discuție ca fiind cauzatoare de tulburare de control a impulsurilor. Hipersexualitatea este mai frecventă la bărbați, iar cumpărăturile excesive la femei. Pacienții pot juca jocuri de noroc sau pot avea comportamente modificate. Aceste manifestări sunt mai frecvent întâlnite la tineri, la fumători sau la consumatorii de alcool, la pacienții care prezintă tulburare de somn REM, dar există și o susceptibilitate genetică. Tratamentul constă în reducerea/întreruperea dozei de medicament care a indus simptomatologia, eventual înlocuirea cu rotigotină, asociat cu terapie cognitiv-comportamentală, antidepresive SSRI, antipsihotice (quetiapina, clozapina), antagoniști de opioid (naltrexone, nalmefene), antiepileptice (topiramat, valproat) sau, în cazul unei forme avansate de boală, stimulare cerebrală profundă.
    Halucinațiile vizuale pot apărea per se în tabloul bolii Parkinson, fiind asociate cu declinul cognitiv, dar pot fi și induse de medicația antiparkinsoniană. Prof. dr. Jaime Kulisevsky (Spania) a detaliat acest subiect. Prezența halucinațiilor vizuale, chiar și cu critică păstrată, face ca riscul de a dezvolta o demență în cadrul bolii Parkinson să fie de 20 de ori mai mare, comparativ cu un pacient fără halucinații. Halucinațiile pot fi minore, majore cu critică și majore fără critică păstrată, dar pot fi și multimodale, implicând și senzații tactile.
    Halucinațiile pot reprezenta și unul dintre multele fenomene premotorii care preced cu până la zece ani diagnosticul bolii Parkinson, fenomene expuse foarte didactic, bazându-se pe multe studii personale, de cercetătoarea Nataliya Titova (Rusia), în cadrul conceptelor de fază preprodromală și prodromală în boala Parkinson.
    Laura Bonanni (Italia) s-a referit la demența cu corpi Lewy, care se caracterizează prin cogniție fluctuantă, diagnosticată adesea clinic, dar și paraclinic, prin metode imagistice SPECT cu DaTscan, prin determinarea imagistică a volumului hipocampului și prin EEG care evidențiază fluctuații în timp. Sunt în curs studii cu privire la: o metodă de investigare a conectomilor, utilizarea biomarkerilor 123 I metaiodobenzilguanidină cardiacă și teste genetice.
    Anna Heidbreder (Germania) a prezentat diferitele fațete ale parasomniilor, ilustrate, de asemenea, cu înregistrări video. Aceste tulburări de somn REM pot precede cu câțiva ani diagnosticul de boală Parkinson.

Importanța testelor genetice

    Pentru anumite forme familiale există teste genetice. Sunt multe studii în derulare pe acest domeniu, despre care a vorbit prof. dr. Vincenzo Bonifati (Olanda). Sfatul genetic este extrem de valoros în aceste cazuri. O mare importanță în acest sens o are anamneza, care trebuie să cuprindă trei generații, cu atenție sporită asupra consangvinității și a regiunii geografice de proveniență a pacienților.
    Testele genetice sunt utile și în distonii. Diagnosticul acestora a fost prezentat și exemplificat cu multe înregistrări video de prof. dr. Maria Marti (Spania), tratamentul fiind detaliat de conf. dr. Fiorella Contarino (Olanda). Tratamentul distoniilor focale beneficiază de toxină botulinică (atenție însă la tipul de toxină și la obișnuința organismului care poate apărea în timp), iar pentru formele generalizate se recomandă ca stimularea cerebrală profundă să fie efectuată cât mai precoce, cât încă există plasticitate neuronală bună și înaintea apariției modificărilor scheletice, în special pentru cazurile de distonie primară (acestea având șanse mai mari de reușită).
    În concluzie, au fost trei zile de curs cu numeroase informații foarte utile în practica medicală. Fiecare zi s-a încheiat cu câte o sesiune video, extrem de apreciată de cursanți, cazurile prezentate fiind discutate de experții prezenți, punctându-le particularitățile. 
 
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală