resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment

MedicHub

| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Analgezicele opioide

Autori: Conf. dr. Robert ANCUCEANU , Prof. dr. Ostin C. MUNGIU | 12 Ianuarie 2018

Robert Ancuceanu este conferențiar la Facultatea de Farmacie a UMF „Carol Davila” București. Este farmacist primar farmacie generală.

 

Ostin C. Mungiu este profesor universitar, medic primar farmacologie clinică și explorări funcționale, cu competență în terapia durerii. A fost președintele Asociației Române pentru Studiul Durerii și este președintele Asociației de Algeziologie din România.
A fost consilier pentru European Federation of IASP Chapters (EFIC). Director fondator al Centrului pentru Studiul și Terapia Durerii din cadrul UMF „Gr. T. Popa” Iași.

 

 

     În medicina modernă, dar și în epoca premodernă, medicația opioidă s-a aflat în centrul tratamentului durerii acute, ca și al unora din formele de durere cronică, fiind încă una din grupele terapeutice cel mai frecvent utilizate pentru tratamentul durerii de intensitate moderată până la severă, deși în cazul utilizării cronice există rezerve privind raportul dintre beneficii și riscuri în anumite contexte (1). Uneori, în literatura medicală de limbă engleză se face distincție între opiacee (eng. opiates), care desemnează compuși de origine naturală, proveniți direct din opiu (morfină, codeină) și opioide, un termen umbrelă mai general, care include atât opiaceele, cât și substanțele de sinteză sau semisinteză care acționează asupra receptorilor opioizi similar alcaloizilor din opiu (2). În cele ce urmează vom utiliza termenul generic „opioide“, exceptând cazurile în care contextul impune utilizarea unui termen mai restrictiv.

 

Farmacocinetică

 

     Absorbție. În prezent există o varietate de căi de administrare a opioidelor, fiecare prezentând anumite particularități în privința cineticii și mărimii absorbției. Majoritatea opioidelor se absorb binepe cale orală, dar suferă un efect de prim pasaj care conduce la o biodisponibilitate diminuată (cca 25% pentru morfină, cca 50% pentru fentanil, mai puțin de 20% în cazul agoniștilor-antagoniști sau al agoniștilor parțiali, 15% pentru buprenorfină) (3). Calea orală este de primă alegere la pacienții care o pot utiliza, fiind disponibile atât forme farmaceutice cu durată scurtă de acțiune (cu cedare convențională), cât și cu durată lungă de acțiune (cu eliberare lentă, controlată) (4).
     Calea transdermică oferă câteva avantaje importante: permite cedarea unor cantități cvasiconstante o perioadă relativ îndelungată, evitând fluctuațiile în „dinți de ferăstrău” tipice pentru administrarea orală, are un caracter comod, non-invaziv și permite administrarea la pacienți la care calea orală este inaccesibilă (inconștienți, cu dificultăți de înghițire etc.) (5). Până în prezent însă, numai fentanilul (5) și buprenorfina (6), ambele cu molecule mici și caracter puternic lipofil, au putut fi încorporate în forme farmaceutice adaptate acestei căi; pentru morfină, care este mult mai hidrofilă și are o moleculă mai mare, există forme transdermice numai în stadiu experimental (5). Aceste forme se asociază însă cu un oarecare risc de eliberare bruscă a întregii doze în organism (dose dumping), dar se încearcă perfecționarea acestor forme farmaceutice pentru diminuarea sau prevenirea fenomenului. De aceea, administrarea trebuie făcută cu anumite precauții și contraindicații: nu trebuie utilizate în condițiile expunerii la căldură (inclusiv din mediu – saună, baie fierbinte, băi de soare), nu trebuie aplicat cu dispozitive electrice (ex. pătură electrică), în caz de febră și nici pe piele lezată, ci numai pe piele intactă. De asemenea, trebuie evitată coadministrarea cu medicamente care ar putea inhiba metabolizarea (ex. inhibitori de CYP 3A4 cum ar fi unele macrolide) (7).
     Calea rectală a fost utilizată de multă vreme pentru administrarea medicamentelor opioide ca alternativă la calea orală, mai ales pentru morfină și derivați ai acesteia (8).
     Calea sublinguală, utilizată tot pentru buprenorfină și fentanil, prezintă avantajul unui debut rapid al acțiunii, iar biodisponibilitatea este superioară celei pe cale orală. Morfina nu se absoarbe bine pe această cale, dar menținerea ei îndelungată în cavitatea bucală la pacienți cu disfagie severă (cancer laringian) s-a asociat în cazuri rare cu intoxicații acute (3). Debutul rapid la administrarea pe această cale permite utilizarea ei în tratamentul durerii penetrante (eng. breakthrough pain) din cancer, care este o exacerbare acută a durerii cronice experimentată de pacienții cu malignități. Durerea penetrantă are trei caracteristici importante: debut rapid (și adesea impredictibil), durată scurtă (sub 30 de minute) și intensitate severă (9).
     Calea intranazală prezintă avantaje asemănătoare (în special debut foarte rapid), fiind de asemenea de elecție pentru durerea penetrantă (10). Conform recomandărilor Asociației europene pentru îngrijiri paliative (EAPC), pentru tratamentul durerii penetrante trebuie utilizate fie opioide cu eliberare imediată administrate pe cale orală, fie preparate bucale sau intranazale cu fentanil, acestea fiind de preferat în anumite cazuri, deoarece au debut mai rapid și durată mai scurtă de acțiune (11).
     Administrarea pe cale inhalatorie este mai puțin folosită pentru analgezie, mai mult pentru controlul dispneei și tusei (3).
     Calea intramusculară este rareori utilizată (doar în situațiile în care pacientul se află în colaps vascular și nu are accesibilă o altă cale de administrare), mai frecvent fiind întrebuințatăcalea intravenoasă (i.v.), pentru tratamentul durerii acute. În tratamentul de lungă durată, calea i.v. se utilizează doar când este necesară administrarea mai multor medicamente prin cateter intravenos, administrându-se cu această ocazie și opioidul.
     Administrarea pe cale subcutanată (s.c.) se poate face intermitent sau continuu (în acest ultim caz printr-un cateter). Mai recent, s-a introdus conceptul de analgezie controlată de pacienți (patient controlled analgesia, PCA), bazat pe utilizarea unor pompe computerizate (3). O astfel de pompă este alimentată cu un medicament analgezic (care poate fi un opioid) și, la apăsarea unui buton de către pacient, se eliberează o cantitate mică de medicament în organism. Pompa prezintă și o perioadă refractară, de blocaj (eng. lock-out), în care nu mai eliberează medicamentul, pentru a evita abuzul (12).
     Căile perispinale (intratecală, epidurală – în mod intermitent sau continuu) sunt în general considerate de ultim resort, la pacienții la care dozele necesare pentru controlul durerii induc efecte adverse ce nu pot fi controlate, de exemplu greață sau sedare excesivă. Avantajul în acest caz constă în administrarea directă a unor doze mici, în apropierea receptorilor opioizi spinali, cu evitarea efectelor adverse asociate dozelor mari. Utilizarea acestor căi presupune implantarea unui cateter permanent în spațiul epidural sau intratecal, iar la cateter se asociază o pompă externă de perfuzie (4).

     Distribuția în compartimentul vascular după absorbție depinde de structura chimică a opioidului. Morfina, cu o hidrofilie relativ crescută, se leagă de proteinele plasmatice doar în proporție de 30–35%, pe când fentanilul, mult mai lipofil, se leagă în proporție de 80–85%. De asemenea, morfina nu rămâne mult timp în spațiul extravascular, pe când fentanilul se acumulează în țesutul adipos, de unde se redistribuie foarte lent în circulația sistemică (13). În privința căilor perispinale, opioidele lipofile de genul fentanilului acționează rapid dar pe durată scurtă, pe când cele hidrofile (morfina) au un efect mai lent, dar o durată de acțiune care poate asigura analgezia până la 24 de ore (13). Lipofilia opioidelor influențează și traversarea barierei hematoencefalice (BHE) pentru atingerea locului principal de exercitare a acțiunii farmacodinamice, și anume SNC. Morfina traversează mai greu BHE, pe când codeina, metadona sau fentanilul, mai lipofile, o traversează mai ușor și ajung acolo în proporție mai mare și într-un timp mai scurt (3).

     Metabolizare. Majoritatea opioidelor suferă un prim pasaj hepatic extensiv, care tinde să transforme substanțele lipofile în substanțe hidrofile, apte a fi excretate pe cale renală. Toate opioidele sunt metabolizate de două sisteme enzimatice majore: sistemul CYP450 (fracțiunile CYP3A3/4 și CYP2D6) și, într-o proporție mai redusă, sistemul UDP-glucuronozil-transferazelor (UGT). În urma metabolizării rezultă atât metaboliți activi, cât și inactivi. La asocierea cu medicamente sau alimente care influențează fracțiunile CYP3A4 și CYP2D6 trebuie avut în vedere potențialul crescut de interacțiuni în sens stimulator sau inhibitor (14, 15). În insuficiența hepatică, fentanilul este relativ sigur, iar morfina și hidromorfona pot fi utilizate cu precauții, crescând intervalul dintre doze; codeina, oxicodona și tramadolul trebuie evitate și nici metadona nu este recomandată (14). Se speră ca, în viitor, testarea genomică pentru enzimele implicate în metabolismul opioid să permită perfecționarea terapiei, dar în prezent profilul farmacogenetic nu permite anticiparea răspunsului la opioide (14).

     Excreție. Majoritatea metaboliților opioizi sunt eliminați pe cale renală, ca și mici cantități nemodificate din opioidul părinte, iar glucuronoconjugații participă în mici proporții la circuitul enterohepatic (3). Metaboliții buprenorfinei (generați hepatic) trec în bilă și se elimină în bună măsură prin fecale, astfel încât buprenorfina nu se acumulează la pacienții cu insuficiență renală cronică, spre deosebire de morfină la care metabolitul (activ) morfin-6-glucuronidă se acumulează și poate provoca efecte adverse severe (16). Fentanilul este metabolizat hepatic la compuși inactivi și netoxici eliminați pe cale renală, iar acest fapt permite utilizarea acestui medicament în condiții relativ sigure la pacienții cu insuficiență renală (16).

 

Farmacodinamie

 

     Medic
Publicitate
amentele opioide acționează și produc efecte terapeutice (dar și adverse) prin interacțiunea cu sistemul opioizilor endogeni, în speță cu cele trei clase principale de receptori opoizi: μ (cu subtipurile μ1 și μ2), δ (δ1 și δ2) și κ (κ1, κ2 și κ 3) (3). Receptorii opioizi din clasa ζ (mai cunoscuți sub denumirea de receptori ai factorului de creștere opioid, opioid growth factor receptor, OGFR) prezintă un grad redus de similitudine cu cele trei clase principale și nu sunt implicați în analgezie, ci mai degrabă în reglarea diviziunii celulare (17). Receptorul nociceptinei, cunoscut și ca receptorul similar receptorilor opioizi (opioid receptor-like receptor), nu este în general influențat de opioidele convenționale și nu joacă un rol important în analgezie, dar pare a fi implicat în abuzul de opioide (18). Receptorii opioizi sunt prezenți la toate nivelurile sistemului nervos, de la nervii periferici la măduva spinării și creier, atât pre-, cât și postsinaptic (19).
     Toți receptorii opioizi se cuplează cu proteine G inhibitoare, iar activarea lor reduce excitabilitatea celulară prin mai multe mecanisme (creșterea conductanței potasiului, diminuarea conductanței calciului, inhibarea adenilat-ciclazei cu reducerea consecutivă a AMPc, activarea unor MAP-kinaze și a fosfolipazei C) (20).
     Se deosebesc agoniști puri (morfină, fentanil), agoniști parțiali (buprenorfină), agoniști-antagoniști (pentazocină) și cu acțiune mixtă (tramadol) (21). Agoniștii puri nu prezintă așa-numitul efect de plafonare: efectul analgezic crește simultan cu creșterea dozei, chiar dacă aceasta din urmă poate fi limitată de apariția efectelor adverse. Agoniștii parțiali prezintă un efect de plafonare în anumite circumstanțe (22). Agoniștii-antagoniști au efecte agoniste asupra unor receptori și antagoniste asupra altora. De exemplu, pentazocina este un agonist pentru receptorii κ și un slab antagonist pentru receptorii μ și δ. La pacienții care nu au utilizat recent opioide („naivi la tratamentul cu opioide“) pentazocina exercită efecte agoniste, dar la o persoană dependentă de opioide poate precipita apariția sindromului de abstinență prin exercitarea efectelor antagoniste (23). Deși agoniștii-antagoniști sunt uneori ziși și „micști“, unii autori rezervă termenul „mixt“ pentru agenții opioizi care acționează și prin alte mecanisme decât prin interacțiunea cu receptorii opioizi, de exemplu tramadolul și tapentadolul, care acționează și asupra căilor monoaminergice centrale, inhibând recaptarea noradrenalinei și serotoninei; uneori este inclusă aici și petidina, care are și efecte anticolinergice și anestezice locale (21), dar și fentanilul, considerat uzual agonist pur, pare să aibă efecte anticolinergice (24).
     Utilitatea terapeutică deosebită a opioidelor derivă din abilitatea acestora de a modula durerea, proces în care sunt implicați receptorii de la diferite niveluri ale sistemului nervos, atât din periferie, cât și de la nivel central (22). Majoritatea efectelor (utile și adverse) sunt mediate de receptorii μ, iar ele se exercită asupra mai multor dimensiuni ale durerii, incluzând componentele senzoriale și afective (prin efectele zise „euforizante”). Receptorii δ pot fi și ei implicați, iar agoniștii κ au și ei eficacitate, însă utilitatea le este limitată de efectele adverse psihomimetice. Mai mult, există indicii că agoniștii κ se opun efectelor analgezice și euforizante ale agoniștilor μ (20).
     Alte efecte terapeutice utile ale opioidelor includ acțiunea antitusivă, mediată de receptori opioizi și non-opioizi, și acțiunea antidiareică, aceasta din urmă mediată de receptorii periferici, exploatată în terapie prin utilizarea unor medicamente care interacționează doar cu acești receptori (ex. loperamidă) (20).

 

Utilizarea analgezicelor opioide în terapie

 

     Analgezicele opioide sunt indicate în tratamentul durerii acute și cronice, de origine canceroasă sau necanceroasă (3, 25). Pe lângă indicațiile de tratament, analgezicele opioide sunt recomandate și în așa-numita analgezie preventivă (eng. preemptive analgesia), sub forma unei doze de opioid (de ex. morfină) administrate preoperator pentru a diminua dozele necesare de analgezic postoperator (3).
     În durerea acută, principiile OMS referitoare la scala analgezică sunt aplicabile, astfel încât după eșecul analgezicelor non-opioide se trece la treapta a doua, asocierea unui non-opioid și a unui opioid (hidrocodonă sau oxicodonă, în combinație cu paracetamol sau un AINS) (26). Dacă treapta a doua eșuează, se trece la un opiod agonist complet, cel mai frecvent morfina, deoarece nu există dovezi că vreun alt opioid ar fi mai eficace sau ar avea un profil de siguranță mai bun decât aceasta (codeina este cert inferioară ca eficacitate) (26). Dacă morfina este contraindicată, se pot utiliza fentanilul sau hidromorfona (1). Când se pune problema riscului de mascare a diagnosticului (de ex. în abdomenul acut) se poate utiliza fentanilul, la care efectul debutează rapid și este de scurtă durată, astfel încât după cca 45 de minute pacientul poate fi examinat (iar dacă este necesară examinarea ulterioară, se poate administra o doză suplimentară) (1). În durerea acută, la copii se recomandă calea i.v. (pentru efectul cel mai rapid și pentru ajustarea ușoară a dozelor), de preferință fiind utilizată morfina (10–30 μg/kg/h), iar ca alternativă oxicodona, hidromorfona, metadona sau buprenorfina (27). Dacă un pacient este tratat timp de mai mult de cinci zile cu un opioid, trebuie avute în vedere dezvoltarea toleranței și riscul unui sindrom de abstinență, astfel încât dozele trebuie reduse treptat (1).
     Pentru durerea cronică din cancer, există trei elemente importante care trebuie avute în vedere la inițierea și menținerea terapiei, definite în limba engleză drept „cei trei T”: titration sau trial (creștere treptată a dozei/încercare); tailoring (individualizare pe perioada de menținere a tratamentului); tapering/transitioning (diminuare treptată a dozei, când se impune renunțarea la tratamentul cu opioide) (28). Scala analgezică OMS este aplicabilă și în acest caz, cu utilizarea codeinei sau tramadolului pentru treapta a doua și a morfinei, oxicodonei sau hidromorfonei ca prime opțiuni pentru treapta a treia (ghidul EAPC). Pentru titrare, pot fi utilizate atât preparate cu eliberare imediată, cât și cu eliberare controlată (acestea din urmă suplimentate cu primele la nevoie), iar preparatele transdermice sunt o alternativă la cele orale, utile în special la pacienții cu dificultăți de deglutiție (11).
     În cazul durerii acute, a celei cronice de origine canceroasă și a celei din bolile terminale există unanimitate privind necesitatea și beneficiile medicației opioide. În cazul durerii cronice din afecțiuni non-maligne, multă vreme medicația opioidă nu a fost recomandată. Începând cu sfârșitul anilor ʼ90 au fost realizate multe studii clinice cu opioizi în diverse afecțiuni cronice, în general acestea având rezultate pozitive, chiar dacă efectele nu au fost spectaculoase. Rezultatele evaluării eficacității în aceste studii au arătat îmbunătățiri relativ mici în controlul durerii, în statusul funcțional și în calitatea vieții. Aceste studii au inclus o varietate de indicații, atât forme de durere nociceptivă, cât și neuropatică, și au avut o durată cuprinsă între patru și 32 de săptămâni, iar dozele utilizate au fost relativ mici (până la 180 mg de morfină sau echivalent) (25, 29). Având în vedere problemele în creștere referitoare la supradoze de opioide prescrise la asemenea pacienți, CDC (SUA) a recomandat ca utilizarea opioidelor în durerea cronică necanceroasă să se facă doar după epuizarea alternativelor non-opioide, cu teste urinare periodice, cu implicarea unui specialist în terapia durerii în cazul oricărui pacient care primește mai mult de 120 mg de morfină sau echivalent și cu colaborarea cu alte instituții ale statului pentru a se asigura că pacientul nu primește prescripții similare și de la alți medici. American College of Physicians (ACP) a făcut recomandări similare (25).

 

Efecte adverse

 

     Opiofobia, aversiunea față de prescrierea opioidelor, este frecventă printre medici, care se tem că vor face din pacienții lor persoane dependente de droguri. Totuși, aceasta nu ar trebui să împiedice accesul pacienților la un tratament adecvat al durerii, iar identificarea pacienților cu risc de dependență (pe baza antecedentelor personale și familiale, a comorbidităților psihosociale, a statusului psihiatric și a vârstei) ar trebui să contribuie la eliminarea ei, punându-se problema strategiei terapeutice doar pentru acea minoritate astfel identificată (30). O analiză sistematică bazată pe 38 de studii a constatat că rata de adicție la pacienții cu durere cronică tratați cu opioide a variat între 3 și 17%, cu o medie cuprinsă între 8 și 12% (31).
     Majoritatea efectelor adverse ale opioidelor sunt predictibile și dependente de doză și tind să fie ceva mai pronunțate la pacienții care nu au folosit anterior opioide: greață (până la 60% din pacienți la doză unică) care poate fi controlată prin asocierea unui antiemetic, iar la mulți pacienți dispare după trei-patru zile, prurit și urticarie, constipație (tratată cu laxative), sedare, delir, confuzie și deprimare respiratorie (aceste ultime efecte adverse apar de regulă la doze mai mari de 0,1 mg/kg de morfină sau echivalent) (1). Este bine de știut totuși că la o anumită doză de opioid administrată unui pacient cu durere, gradul de depresie, greață sau sedare este mai redus decât cel observat la un subiect sănătos cu aceleași caracteristici sociodemografice dar fără durere (20). La mulți pacienți sedarea și afectarea cognitivă dispar după cinci-șapte zile de tratament, spre deosebire de constipație, care afectează majoritatea pacienților și nu diminuează cu trecerea timpului (32). Ocazional apar uscăciunea gurii, transpirații, rigiditatea trunchiului, retenție acută de urină, iar în cazuri rare hiperalgezie la opioizi (3).
     Pot fi utilizate câteva strategii pentru gestionarea reacțiilor adverse cauzate de agenții opioizi: reducerea dozei; asigurarea unui grad adecvat de hidratare; schimbarea căii de administrare; tratamentul simptomatic al reacțiilor adverse; rotația opioizilor (3, 32).

 
 
Nota de subsol
Bibliografie
1. Miner JR, Scott NL. The safe and rational use of analgesics: opioid analgesics. Curr Emerg Hosp Med Rep. 2016 Jul 2
2. Leavitt S. Narcotics vs opioids – language matters. Pain Treatment Topics. 2012 Jun 27
3. Mungiu O, Jaba IM. Analgezicele opioide. In: Terapia opioidă în durerea oncologică și non-oncologică, Mungiu O, Cojocaru V (eds.). Editura „Gr. T. Popa”, Iași, 2009
4. Martin C et al. Controlled-release of opioids for improved pain management. Mater Today. 2016 Feb
5. Inui N et al. Novel patch for transdermal administration of morphine. J Pain Symptom Manage. 2012 Oct;44(4):479-85
6. Hans G, Robert D. Transdermal buprenorphine - a critical appraisal of its role in pain management. J Pain Res. 2009;2:117-34
7. McIntyre IM. Postmortem fentanyl concentrations: a review. J Forensic Res. 2012;1(S1)
8. Cole L, Hanning CD. Review of the rectal use of opioids. J Pain Symptom Manage. 1990 Apr;5(2):118-26
9. Novotna S et al. A randomized, placebo-controlled study of a new sublingual formulation of fentanyl citrate (fentanyl ethypharm) for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin Ther. 2014 Mar;36(3):357-67
10. Grassin-Delyle S et al. Intranasal drug delivery: an efficient and non-invasive route for systemic administration. Pharmacol Ther. 2012 Jun;134(3):366-79
11. Caraceni A et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol. 2012 Feb;13(2):e58-68
12. Gregori S et al. How pharmacokinetics can help to choose the right opioids during PCA and opioid treatment. Eur J Pain Suppl. 2011 Nov;5(S2):477-83
13. Jackson KC et al. Opioid pharmacokinetics. In: Opioids in Cancer Pain, Davis MP (ed.). 2nd ed. Oxford University Press, 2009
14. Mercadante S. Opioid metabolism and clinical aspects. Eur J Pharmacol. 2015 Dec;769:71-8
15. Gudin J. Opioid therapies and cytochrome P450 interactions. J Pain Symptom Manage. 2012 Dec;44(6):S4-14
16. Ranzani GN et al. Interindividual variability of drug transporters: impact on opioid treatment in chronic renal failure. Eur J Pain Suppl. 2009 Nov;3(S2):21-8
17. Campbell AM et al. Opioid growth factor arrests the progression of clinical disease and spinal cord pathology in established experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain Res. 2012 Sep;1472:138-48
18. Andero R. Nociceptin and the nociceptin receptor in learning and memory. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2015 Oct;62:45-50
19. Davis MP, Pasternak GW. Opioid receptors and opioid pharmacodynamics. In: Opioids in Cancer Pain, Davis MP (ed.). 2nd ed. Oxford University Press, 2009
20. Stannard CF et al. Opioids in non-cancer pain. 2013.
21. Macintyre PE (ed.). Clinical Pain Management. Vol. 1: Acute pain. 2nd ed. Hodder Arnold, London, 2008
22. Davis MP (ed.). Opioids in Cancer Pain. 2nd ed. Oxford University Press, 2009
23. Finkel R et al. Pharmacology. Lippincott, Williams &Wilkins, Philadelphia, 2009
24. Hustveit O, Setekleiv J. Fentanyl and pethidine are antagonists on muscarinic receptors in guinea-pig ileum. Acta Anaesthesiol Scand. 1993 Aug;37(6):541-4
25. Mann M, Chai E. Opioid essentials. Hosp Med Clin. 2014 Oct;3(4):567-81
26. Blondell RD et al. Pharmacologic therapy for acute pain. Am Fam Physician. 2013 Jun 1;87(11):766-72
27. Lundeberg S, LeBel AA. Acute Pain. In: Acute Pediatric Neurology, Sejersen T, Wang CH (eds.). Springer, London, 2014
28. Coluzzi F et al. Good clinical practice guide for opioids in pain management: the three Ts – titration (trial), tweaking (tailoring), transition (tapering). Braz J Anesthesiol. 2016 May;66(3):310-7
29. Ballantyne JC, Shin NS. Efficacy of opioids for chronic pain: a review of the evidence. Clin J Pain. 2008 Aug;24(6):469-78
30. Stavro K, Potvin S. Opioids and pain: the dark side of the moon. In: Mental Health and Pain, Marchand S et al. (eds.). Springer, Paris, 2014
31. Alam A, Juurlink DN. The prescription opioid epidemic: an overview for anesthesiologists. Can J Anesth Can Anesth. 2016 Jan;63(1):61-8
32. Fallon M, McConnell S. Management of adverse effects. In: Opioids in Cancer Pain, Forbes K (ed.). Oxford University Press, 2007
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală