resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment

MedicHub

| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Rolul adiponectinei în complicaţiile metabolice şi cardiovasculare ale excesului ponderal

Autori: Dr. Iuliana GHERLAN , Prof. dr. Constantin DUMITRACHE | 16 Ianuarie 2015
Rolul adiponectinei în complicaţiile metabolice şi cardiovasculare ale excesului ponderal

Adiponectina a fost descoperită de Scherer şi colab. în 1995, în cursul diferenţierii din preadipocite în adipocite. Este cel mai frecvent secretată adipocitokină în ţesutul adipos alb, nivelurile serice plasmatice medii fiind de 5–10 µg/ml; sinteza se produce în principal în ţesutul adipos alb, dar o serie de cercetări recente au descris şi alte sedii de secreţie a adiponectinei: osteoblastele, celulele parenchimatoase hepatice, miocitele, celulele epiteliale, ţesutul placentar.

Structura şi funcţiile adiponectinei

Adiponectina este o proteină multifuncţională cu greutate moleculară de 30 kDa, formată din 244 de aminoacizi, a cărei sinteză este reglată de gena ADIPOQ, situată pe cromozomul 3q27.
Structura adiponectinei umane este asemănătoare cu a celei murinice. La capătul N-terminal are o regiune peptidică de semnalizare şi un domeniu cu specificitate de specie, urmate de un domeniu de tip colagen, iar la capătul C-terminal are un domeniu globular care facilitează legarea adiponectinei de receptorii specifici (fig. 1). Capătul N-terminal este unic, dând specificitatea de specie şi neavând structură omoloagă niciunei alte proteine; pe de altă parte, domeniul globular de la nivelul capătului C-terminal are o secvenţă de aminoacizi asemănătoare factorului complementului C1q şi o structură foarte asemănătoare domeniilor globulare ale altor proteine, de tipul colagenului tip VIII şi X, proteinei de legare a manozei, TNFα. Domeniul colagenic cuprinde 22 de secvenţe repetitive de tipul G-X-Y, care facilitează formarea unui triplu-helix.
Adiponectina circulă în plasmă sub mai multe forme: monomer, homotrimeri, hexameri sau multimeri (12–18) cu greutate moleculară mare; în circulaţie s-a descris chiar şi prezenţa unei fracţiuni a adiponectinei, denumită adiponectina globulară, generată prin proteoliza monomerului cu structură completă. La modul generic, trimerii şi hexamerii sunt denumiţi complexe cu greutate moleculară mică, în timp ce complexele mari (octadecamerii) sunt complexe cu greutate moleculară mare. Forma trimerică este forma circulantă de bază şi apare prin realizarea unor legături noncovalente disulfidice între domeniile colagenice ale monomerilor.
Atât nivelurile plasmatice globale ale adiponectinei, cât şi proporţia formelor circulante cu greutate moleculară mare au dimorfism sexual, fiind mai mari la sexul feminin decât la cel masculin.
Regiunea cromozomială unde se află gena adiponectinei pare a fi legată de susceptibilitatea pentru obezitate şi DZ tip 2; o serie de polimorfisme (SNP – single nucleotide polimorphisms) la nivelul regiunii codante şi zonelor anexe au fost identificate în cadrul a numeroase populaţii la care s-a descris o prevalenţă mai mare a diabetului zaharat de tip 2. Un studiu recent a arătat chiar că varianta alelică ADIPOQ-11391A a genei adiponectinei se asociază cu o lungime mai mare la naştere şi cu un nivel mai ridicat al adiponectinei serice la vârsta adultă.
Rolurile adiponectinei sunt multiple. Are efect de creştere a sensibilităţii la insulină prin mecanisme multiple: scade gluconeogeneza hepatică prin scăderea expresiei ARNm pentru o serie de enzime-cheie ce intervin în gluconeogeneză; creşte preluarea glucozei la nivelul ţesutului muscular, însoţită de creşterea oxidării acizilor graşi liberi şi de scăderea nivelurilor serice de trigliceride (secundară scăderii concentraţiei plasmatice de acizi graşi liberi); pare să crească suplimentar sensibilitatea hepatică la insulină; creşte preluarea glucozei la nivelul adipocitelor şi ţesutului muscular, prin activarea directă a proteinkinazei activate de adenozin-monofosfat. Adiponectina are efect protector cardiovascular (fig. 2): scade expresia moleculelor de adeziune, scade proliferarea celulelor musculare netede, are proprietăţi antitrombotice intrinseci, suprimă transformarea macrofagelor în celule spumoase şi inhibă secreţia de TNFα; creşte producţia de oxid nitric, determinând protecţie vasculară prin vasodilataţie şi prin scăderea agregării plachetare, protejează împotriva rupturii plăcii de aterom prin inhibarea funcţiei matrix-metaloproteinazelor matriceale; în plus, hipoadiponectinemia este asociată cu creşterea expresiei altor molecule implicate în ateroscleroză, de tipul A-FABP (adypocite fatty acid binding protein) sau lipocalinei-2. Se vorbeşte de asemenea de un rol antiinflamator al adiponectinei, precum şi de un rol în iniţierea şi progresia unor tipuri de malignităţi la persoanele obeze.
Funcţiile exercitate de adiponectină par să depindă de forma circulantă: hexamerii au mai ales funcţie antiinflamatorie, în timp ce octadecamerii par a se asocia mai mult cu insulinosensibilitatea.
Fig. 2 – Căile prin care adiponectina inhibă inflamaţiaPrimii doi receptori descrişi pentru adiponectină, adipoR1 şi adipoR2, sunt proteine formate din 375, respectiv 386 aminoacizi, codificate de gene aflate pe cromozomii 1q32 şi respectiv 12p13. Ambii sunt receptori proteici cu şapte domenii transmembranare cuplaţi cu proteina G, dar se deosebesc de familia de bază prin faptul că au capătul C-terminal extracelular, iar pe cel N-terminal intracelular; datorită acestei particularităţi structurale fac parte de fapt, alături de receptorii progesteronici, dintr-o subclasă a receptorilor proteici transmembranari numită familia receptorilor progesteronici şi AdipoQ (PAQR).
Mesagerii secunzi sunt foarte complecşi, de la proteinkinaza activată de adenozin-monofosfat la p38-MAPK şi JNK (ambele aparţin unei clase de proteinkinaze activate mitogenic ce răspund la stimuli de stres de tipul citokinelor şi care sunt implicate în diferenţierea celulară şi în apoptoză), la factorul de transcripţie PPAR γ (aparţine superfamiliei de receptori nucleari hormonali, cu rol în reglarea adipogenezei şi a metabolismului lipidic, în modularea insulinosensibilităţii, a proliferării celulare şi a inflamaţiei; este fosforilat şi inhibat prin MAPK) şi la NF-kB (proteină care se leagă de o secvenţă specifică a ADN şi este implicată în mod fiziologic în răspunsul celular la stimuli de tip stres, citokine, radicali liberi, radiaţiile ultraviolete, antigene virale sau bacteriene, iar în condiţii patologice, în proliferarea neoplazică, boli inflamatorii şi autoimune, şocul septic, infecţiile virale).
Receptorii AdipoR1 şi AdipoR2 sunt exprimaţi la nivel hepatic, muscular, al cordului, al ţesutului adipos, osteoblaştilor, pancreasului, leucocitelor, creierului. Receptorul AdipoR1 este reprezentat mai ales în ţesutul muscular scheletic, având afinitate mai mare pentru adiponectina globulară şi mai mică pentru cea integră, în timp ce receptorul AdipoR2 este un receptor cu afinitate intermediară pentru ambele tipuri de adiponectine, reprezentat la nivelul ficatului. Al treilea receptor pentru adiponectină descoperit este T-cadherina, care nu se aseamănă structural cu AdipoR1 şi AdipoR2, lipsindu-i atât domeniul transmembranar, cât şi cel intracelular. Receptorul T-cadherina este bine exprimat la nivelul celulelor endoteliale şi mai slab exprimat la nivelul ţesutului muscular, în timp ce surprinzător, la nivel hepatic (principalul sediu de acţiune al adiponectinei) nu este deloc exprimat, ceea ce a condus la presupunerea că este mai degrabă o proteină de legare a adiponectinei decât un receptor funcţional. Acest tip de receptor leagă preferenţial hexamerii şi multimerii adiponectinei cu greutate moleculară mare.
Spre deosebire de majoritatea adipokinelor, expresia ARNm pentru adiponectină în ţesutul adipos alb este scăzută, adiponectina fiind singura adipokină „down-reglată“ în obezitate; nivelurile sale serice sunt invers proporţionale cu valoarea IMC, iar scăderea ponderală este însoţită de creşterea nivelurilor serice de adiponectină.
Cauza nivelurilor serice scăzute de adiponectină la persoanele obeze nu este cunoscută; sunt propuse mecanismele: scăderea secreţiei de adiponectină indusă de insulină din cauza insulinorezistenţei, supresia secreţiei de adiponectină ca urmare a creşterii expresiei TNFα şi a IL-6.
Expresia ARNm pentru adiponectină variază în funcţie de localizarea ţesutului adipos: nivelurile serice de adiponectină sunt corelate negativ cu masa de ţesut gras intraabdominal, respectiv cu ţesutul adipos visceral şi nu cu ţesutul adipos subcutanat. Un raport mic talie/şold este asociat în literatură cu niveluri serice crescute de adip
Publicitate
onectină, independent de procentul total de masă grasă.

 

Semnificaţia clinică a nivelurilor circulante de adiponectină

 

Există o serie de factori fiziologici care influenţează secreţia de adiponectină: vârsta, sexul şi pubertatea. La nou-născuţi, nivelurile serice de adiponectină sunt de două ori mai mari decât la adulţi şi se asociază pozitiv cu greutatea la naştere şi cu IMC; ele sunt proporţional mai mari cu nivelurile serice de leptină şi cu vârsta gestaţională; scad apoi în prima copilărie, fiind determinate de saltul ponderal postnatal. Asocierea dintre nivelurile serice de adiponectină şi obezitate suferă o variaţie de la pozitiv la negativ probabil în prima copilărie. La copii, nivelurile serice de adiponectină scad ulterior odată cu progresia în pubertate (probabil în paralel cu instalarea insulinorezistenţei), dar constatarea pare a fi evidentă mai mult pentru sexul masculin; s-a raportat variaţia nivelurilor serice de adiponectină în funcţie de vârstă şi la persoanele adulte, ele crescând odată cu vârsta independent de indicele de masă corporală. La adulţi, nivelurile serice de adiponectină au fost de asemenea mai mari la sexul feminin, indicând că depind de hormonii sexuali; ele par să crească în caz de inflamaţii – s-au raportat asocieri cu artrita, preeclampsia şi insuficienţa renală cronică în stadiul final. Aceste constatări conduc la concluzia că măsurarea nivelului seric total de adiponectină poate fi insuficient, o valoare diagnostică mai mare având probabil analiza nivelurilor serice ale diverselor forme circulante (de la formele monomerice la cele multimerice).

 

Adiponectina, capitalul de ţesut adipos şi profilul lipidic

 

Nivelurile serice de adiponectină au fost invers corelate cu IMC, cu procentul de ţesut adipos şi cu nivelurile serice de insulină a jeun în diverse grupuri populaţionale (tabelul 1). Ele sunt corelate negativ cu masa de ţesut gras intraabdominal, respectiv cu ţesutul adipos visceral şi nu cu ţesutul adipos subcutanat. Valorile adiponectinei serice sunt invers proporţionale cu indicele de masă corporală şi cu circumferinţa abdominală şi în populaţia pediatrică: este cazul copiilor indienilor Pima, al celor japonezi, taiwanezi). Relaţia între nivelurile serice de adiponectină şi excesul ponderal la copii este demonstrată şi de creşterea nivelurilor serice de adiponectină prin scăderea ponderală (tabelul 2).
Nivelurile serice scăzute de adiponectină se asociază în mod independent cu valori mai mici ale HDL-colesterolului şi cu un raport mai mare trigliceride/HDL-colesterol, dar şi cu prezenţa sindromului metabolic. Corelaţia pozitivă cu lipidele protectoare cardiovasculare (HDL-colesterolul) şi negativă cu trigliceridele este demonstrată atât în cazul pacienţilor obezi, cât şi în cazul celor normoponderali (tabelul 1). Corelaţia pozitivă a adiponectinei cu HDL-colesterolul a fost demonstrată şi la copii (tabelul 2).
 
 
 
 
 

Adiponectina, insulinorezistenţa şi riscul metabolic

 

Adiponectina are efect de creştere a sensibilităţii la insulină prin mecanisme multiple: scade gluconeogeneza hepatică prin scăderea expresiei ARNm pentru o serie de enzime-cheie ce intervin în gluconeogeneză; creşte preluarea glucozei la nivelul ţesutului muscular însoţită de creşterea oxidării acizilor graşi liberi; scăderea nivelurilor serice de trigliceride (secundară scăderii concentraţiei plasmatice de acizi graşi liberi), pare să crească suplimentar sensibilitatea hepatică la insulină, creşte preluarea glucozei la nivelul adipocitelor şi ţesutului muscular, prin activarea directă a proteinkinazei activate de adenozin-monofosfat.
Asocierea dintre nivelurile serice scăzute de adiponectină şi insulinorezistenţa la adulţi pare a fi chiar mai puternică decât asocierea hipoadiponectinemiei cu obezitatea viscerală şi a fost demonstrată şi pe loturi populaţionale nonobeze, dar unele asociate cu un risc mai mare de a dezvolta DZ tip 2 (tabelul 1).
O serie de studii au demonstrat nu doar asocierea hipoadiponectinemiei cu apariţia insulinorezistenţei, ci şi faptul că nivelurile scăzute de adiponectină sunt un factor de prognostic pentru apariţia diabetului zaharat de tip 2; în sens invers, pacienţii cu DZ tip 2 au niveluri mai reduse de adiponectină comparativ cu cei nondiabetici.
Hipoadiponectinemia este o consecinţă a obezităţii şi în cazul copiilor, dar este greu de precizat dacă adiponectina este sau nu un mediator precoce a apariţiei insulinorezistenţei în cazul copiilor obezi (tabelul 2).
 
 
 
 

Adiponectina şi riscul cardiovascular


Adiponectina şi aterogeneza subclinică
   Adiponectina se corelează cu vasodilataţia dependentă de endoteliu şi are efecte protective antiinflamatorii asupra componentelor celulare ale peretelui vascular.
Printre mecanismele protectoare ale adiponectinei se numără (fig. 2): scăderea expresiei moleculelor de adeziune celulară şi a secreţiei de IL-8 stimulate de TNFα; scăderea producţiei de proteină C reactivă şi de TNFα prin activarea căii AMPK (o proteinkinază activată în condiţii de stres, care promovează supravieţuirea celulară şi activează o serie de căi catabolice intracelulare în condiţii de ischemie); adiponectina activează semnalizarea AMPK în hepatocite, miocite şi celule endoteliale, acesta fiind se pare substratul molecular care determină efectele de insulinosensibilizare şi cele cardioprotectoare ale adiponectinei; promovarea secreţiei de inhibitori ai metaloproteinazelor matriceale prin intermediul IL-10, protejând astfel împotriva rupturii plăcii de aterom; scăderea proliferării celulelor musculare netede; scăderea agregării plachetare şi efecte antitrombotice intrinseci; suprimarea transformării macrofagelor în celule spumoase; creşterea producţiei de oxid nitric, determinând protecţie vasculară prin vasodilataţie şi prin proprietăţile antiagregante şi antitrombotice; are rol antiinflamator prin legarea celulelor distruse prin apoptoză şi promovarea distrugerii acestora de către macrofage, prin formarea de conglomerate celulare: adiponectina se leagă pe de o parte de un nou receptor – calreticulina – aflat pe suprafaţa macrofagelor, iar pe de altă parte de o serie de structuri membranare ale celulelor distruse prin apoptoză (apoptotic cell-associated molecular patterns – ACAMPS); în plus, hipoadiponectinemia este asociată cu creşterea expresiei altor molecule implicate în ateroscleroză, de tipul A-FABP sau lipocalinei 2.

Adiponectina şi aterogeneza clinică
Dincolo de implicaţiile moleculare ale secreţiei reduse de adiponectină asupra mecanismelor proaterogene şi proinflamatorii, o serie de studii clinice au cercetat asocierea hipoadiponectinemiei cu boala cardiovasculară. Astfel, adiponectina a fost semnificativ mai mică într-un lot de pacienţi adulţi cu boală coronariană comparativ cu lotul martor, chiar şi după ajustarea pentru alţi factori de risc de tipul DZ, Fig. 3 – Mecanismele fiziopatologice prin care hipoadiponectinemia se asociază cu complicaţiile vasculare (89)dislipidemiei, fumatului şi hipertensiunii; a fost de asemenea asociată cu scăderea riscului de infarct miocardic, dar efectul a fost atenuat după ajustarea pentru HDL şi LDL-colesterol.
Deşi studiile anterioare au arătat că adiponectina pare să scadă riscul de boală cardiovasculară, o serie de studii epidemiologice recente nu au venit în sprijinul acestei supoziţii: un studiu prospectiv efectuat pe indieni americani a arătat că nivelurile de adiponectină nu s-au asociat cu evenimentele cardiovasculare ulterioare, după cum la pacienţii cu boală cardiovasculară, nivelurile serice de adiponectină nu s-au corelat cu prognosticul bolii; astfel, măsurarea nivelurilor serice de adiponectină nu ajută pentru stratificarea riscului de boală cardiovasculară clinic manifestă, fiind probabil mai bine asociate cu fazele iniţiale ale aterosclerozei.
În rezumat, se poate spune că nivelurile serice scăzute de adiponectină, constatate în cazul pacienţilor cu obezitate abdominală, se asociază cu: insulinorezistenţa şi un risc crescut de DZ tip 2; dislipidemie manifestată prin niveluri crescute ale trigliceridelor plasmatice şi prin scăderea HDL-colesterolului; disfuncţie endotelială, hipertensiune şi cu un risc crescut de boală cardiovasculară; risc crescut de mortalitate (tabelele 1 şi 2).
Substratul molecular al acestor acţiuni este redat în fig. 3.
Într-un studiu efectuat recent în departamentul de endocrinologie pediatrică al Institutului Naţional de Endocrinologie pe un lot de 102 copii obezi comparat cu 43 copii normoponderali, nivelurile serice ale adiponectinei au fost semnificativ mai mici în lotul copiilor obezi comparativ cu lotul martor şi s-au corelat semnificativ cu o serie de parametri clinici (negativ cu IMC, circumferinţa abdominală, tensiunea arterială) şi metabolici (pozitiv cu HDL-colesterolul, negativ cu scorul de rezistenţă la insulină).
Mai mult decât atât, nivelurile serice de adiponectină au fost corelate negativ cu apariţia disfuncţiei endoteliale cuantificate prin vasodilataţia mediată de flux la nivelul arterei brahiale. Se confirmă astfel în studii clinice rolul protector al adiponectinei în apariţia complicaţiilor metabolice şi cardiovasculare ale excesului ponderal încă de la vârsta copilăriei.

 

Bibliografia poate fi consultată la sediul redacţiei.

 
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală