resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment

MedicHub

| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Genetica durerii: perspective terapeutice

Autor: Conf. dr. Bogdan-Alexandru HAGIU | 26 Ianuarie 2018

Bogdan Alexandru Hagiu este conferențiar la Facultatea de Educație Fizică și Sport a Universității „Al. I. Cuza” Iași.
Medicul este membru al Asociației de Algeziologie din România și al Forumului Inventatorilor Români. Autor al unor invenții premiate la expoziții internaționale și al numeroase lucrări științifice, are o activitate publicistică bogată.

 

 

     Farmacogenetica a făcut progrese mari în ultimii ani datorită necesității individualizării tratamentelor în funcție de particularitățile genetice ale pacientului. Modern, studiul durerii în scopul găsirii unor noi forme de terapie se face inclusiv prin tehnici de genetică moleculară, devenite posibile ca urmare a implementării metodei PCR și a vectorilor ADN de mare capacitate (1). La acestea se adaugă studiile de asociere genetică, în care cercetătorul compară frecvența sau magnitudinea medie a unei trăsături la indivizi ce posedă o formă a unei gene comparativ cu indivizi ce dețin alte variante genetice. O altă modalitate este cuantificarea distribuției relative a unei alele la indivizi suferinzi de o anumită boală comparativ cu un lot de control alcătuit din indivizi sănătoși. În genetica durerii umane se studiază gene-candidat pentru codificarea mediatorilor durerii sau pentru metabolizarea medicamentelor analgezice.
     Primele cercetări au vizat complexul proteic DREAM, ce determină sinteza unei proteine ce deprimă aparatul genetic care are rolul de a citi codul ADN pentru dinorfină; gena constituie o țintă terapeutică pentru sinteza unor analgezice destinate tratării durerii neuropatice (2).
     În ceea ce privește genetica durerii, sensibilitatea la durere, răspunsul la analgezice și susceptibilitatea pentru durerea patologică, acestea prezintă mari variații și diferențe interindividuale, din cauza deosebirilor genetice, a influențelor me­diului, precum și a interacțiunilor acestor factori (3).
     O lucrare recentă (4) arată următoarele: durerea cronică este un exemplu clasic de interacțiune între gene și mediu, în sensul că inflamațiile sau/și leziunile nervilor sunt cunoscute sau suspectate a constitui etiologia celor mai multor sindroame dureroase cronice, dar doar o minoritate a indivizilor supuși unor asemenea agresiuni dezvoltă dureri cronice; odată ce durerea cronică s-a instalat, severitatea durerii și răspunsul analgezic au o variabilitate mare între indivizi; deși studiile genetice efectuate pe animale s-au desfășurat pe parcursul câtorva decenii, numai recent au fost realizate studii relevante pe subiecți umani (pe gemeni sau pe loturi care să permită asocieri genetice pe scară largă); au fost identificate mai multe gene ce contribuie la această mare variabilitate, cea mai mare pondere având-o COMT, OPRM1, GCH1; se speră că aceste cercetări vor avea ca rezultat dezvoltarea de noi terapii și îmbunătățirea celor existente.
     Gena COMT codifică catecol-O-metil transferaza, enzimă implicată în catabolismul monoaminelor (serotonina, noradrenalina, dopamina) (5), iar gena OPRM1 codifică receptorii opioizi (6). Gena GCH1 furnizează informații pentru sinteza unei enzime numită GTP ciclohidrolaza 1, implicată în producerea dopaminei și serotoninei (7). Reiese astfel legătura între sensibilitatea crescută la durere transmisă ereditar și structura funcțională a sistemului nervos central. La acest nivel, un rol important îl au neuronii ce condiționează sensibilitatea la durere. Răspunsurile neuronale pot fi de scurtă durată (modificări rapide ale descărcărilor neuronale produse de influxuri ionice transmembranare) sau de lungă durată, ce constau în modificări ale expresiei genice (3).
     Despre rolul esențial al regulatorului transcripțional PRDM12 în perceperea durerii se știu următoarele (8): au fost identificate zece mutații diferite ale PRMD12 (codificând domeniile omologe PRDI-BF1 și RIZ ce conțin proteina (2) la subiecți suferinzi de insensibilitate congenitală la durere proveniți din 11 familii); proteinele PRMD constituie o familie de regulatori epigenetici ce controlează specializarea neuronală și neurogeneza; autorii studiului au determinat că PRMD12 este exprimat în nociceptori și progenitorii acestora și participă la dezvoltarea neuronilor senzitivi la embrionii de Xenopus laevis (specie de broască utilizată în genetică pentru studii experimentale); mutațiile asociate insensibilității congenitale la durere abrogă potențialul modificator al histonelor asociat tipului sălbatic al PRMD12; PRMD12 apare ca un factor-cheie în orchestrarea neurogenezei senzoriale și are potențial ca țintă pentru noi terapii ale durerii.
     Perspectivele terapeutice derivă din acțiunile fiziologice ale genelor discutate mai sus, existând posibilitatea unor tratamente cu țintă dublă: durerea și afecțiunea ce o produce sau o boală ce evoluează independent fenomenului algic. Pentru PRDM12 se deschid noi perspective ale terapiilor analgezice și antiaging.
     Gena COMT o enzimă implicată în catabolismul monoaminelor, care sunt influențate de medicația psihotropă,
Publicitate
inclusiv de antidepresive și neuroleptice (5). Aceste legături funcționale constituie premise ale creării unor medicamente care să țintească atât terapia durerii, cât și tratamentul bolilor psihice.
     Gena OPRM1 codifică receptorii opioizi la om, polimorfismul genei condiționând răspunsul la terapia cu naltrexon pentru alcoolism (6). În acest caz, terapia durerii s-ar putea face simultan cu cea a dependenței de alcool.
     Mutațiile GCH1 provoacă distonia autozomal dominantă dopa-responsivă, caracterizată prin distonia membrelor inferioare cu debut precoce, în copilărie, mai târziu în cursul vieții pacientului afecțiunea generalizându-se (9). Este cunoscută interacți­unea medicamentoasă antiparkinsoniene – anestezice, ce pune probleme în cazul intervențiilor chirurgicale la bolnavii de Parkinson (10). Rezultă posibilitatea creării unor terapii care să vizeze atât boala Parkinson, cât și sensibilitatea crescută la durere.
     Unele cercetări in vitro  sugerează că regulatorul transcripțional PRDM12 poate fi indus de acidul retinoic și poate regla diferențierea neuronală în cursul dezvol­tării (11). Se discută dacă antagoniștii acidului retinoic pot fi folosiți ca medicamente analgezice. Cercetări recente arată că da. Astfel, au fost identificați antagoniști puternici și selectivi ai receptorilor retinoici, eficienți în tratamentul durerilor din osteo­artrite (12): o serie de compuși triaril-pirazolonici au fost identificați ca pan-antagoniști puternici ai receptorilor acidului retinoic; cristalografia cu raze X și designul structural medicamentos au fost utilizate pentru a îmbunătăți selectivitatea pentru receptorii gamma ai acidului retinoic, ținta fiind diferențele dintre liganzi; rezultatul a fost găsirea unor antagoniști care mențin capacitatea funcțională a receptorilor gamma, dar sunt de 500 de ori mai selectivi pentru receptorii alfa și beta; a fost identificat un puternic și selectiv antagonist al receptorilor gamma retinoici, codificat LY2955303, care demonstrează bune proprietăți farmacocinetice și a fost eficient în cazul modelului MIA (mono-iod-acetat), animalul de experiență fiind șobolanul, pentru durerea articulară indusă de osteoartrită; compusul demonstrează o capacitate îmbunătățită de a se delimita de efectele adverse mediate de receptorii alfa-retinoici. Delimitarea față de efectele potențatoare ale durerii provocate de alți antagoniști ai receptorilor acidului retinoic a fost necesară având în vedere faptul că LE135, un antagonist de acest tip, produce durere prin activarea directă a canalelor TRP (13). Retinoizii activează receptorii iritanți TRPV1 și produc hipersensibilitate senzorială (14). Dar, experimental, șoarecii fără receptorii TRPV1 au trăit mai mult decât semenii lor integri (15). Iată deci noi argumente pentru ipoteza conform căreia durerea produce îmbătrânirea organismului, prezentată în lucrarea „Bolile și îmbătrânirea”, în care am arătat și faptul că algiile ar putea provoca boli precum cancerul, diabetul, ateroscleroza, demența, prin activarea factorilor transcripționali NF-kB, aflați probabil în legătură funcțională cu PRMD12 (16). Rezultă că PRMD12 și receptorii retinoici pot fi ținte terapeutice nu numai pentru durere, dar și pentru bolile cu etiologie inflamatorie.
     Nivelul plasmatic al cortizolului este invers proporțional cu activarea NF-kB (17), iar durerea intensă pro­duce inițial creș­terea, apoi scăderea concentrației sanguine a hormonului de stres (18). Este posibilă și o activare directă a NF-kB de către PRMD12, dat fiind că la șoarece, pe linii celulare leucemice, PRM2 (din aceeași familie) activează respectivul factor de transcripție nucleară (19).
     Receptorii retinoici au legături importante cu îmbătrânirea organismului. Îmbătrânirea intrinsecă a pielii umane este acompaniată de o creștere a receptorilor alfa-retinoici (20), ceea ce sugerează că aceștia pot fi ținte terapeutice pentru tratarea nu numai a durerii, dar și a senescenței. Mai mult decât atât, pe celule tumorale, acidul retinoic activează factorul transcripțional NF-kB (21). În monoblastele umane însă, acidul retinoic calmează activarea NF-kB indusă de lipopolizaharidul bacterian LPS (22). Deci poate fi presupusă stimularea directă a NF-kB de către acidul retinoic.
     Din analiza relațiilor funcționale descrise rezultă că s-ar putea interveni terapeutic pe receptorii retinoici și de tip TRPV1, precum și pe regulatorul trans­cripțional PRMD12, pentru tratarea atât a durerii, cât și a unor consecințe mai puțin studiate până în prezent ale acesteia: îmbătrânirea și bolile produse prin activarea factorului transcripțional NF-kB (tumori, diabet, ateroscleroză, demență, afecțiuni inflamatorii sau degenerative ale aparatului locomotor).
     Iată cum identificarea funcțiilor diverselor gene, factori transcripționali și receptori, precum și analiza relațiilor dintre aceștia, creează perspectiva conceperii unor noi terapii analgezice.
     În concluzie, pot fi dezvoltate terapii care să vizeze atât sensibilitatea crescută la durere dată de variante ale genei COMT, cât și ameliorarea unor afecțiuni psihiatrice. Predispoziția genetică pentru dureri cronice și dependența de alcool ar putea fi tratate dacă se vizează gena OPRM1. Gena GCH1 poate constitui o țintă terapeutică atât pentru tratarea sensibilității crescute la durere transmisă ereditar, cât și pentru tulburările motricității. Regulatorul trans­cripțional PRMD12, receptorii retinoici și TRPV1 pot fi ținte terapeutice nu numai pentru durere, dar și pentru senescență ori afecțiuni produse prin activarea factorului transcripțional NF-kB.
 
 
Nota de subsol
Bibliografie
1. Mungiu OC. Algeziologie generală. Ed. DAN, 2007
2. Mungiu OC. Tratat de algeziologie. Ed. Polirom, 2002
3. Neamțu C et al. Neurobiologia durerii. Ed. Casa de Editură Venus, 2001
4. Mogil JS. Pain genetics: past, present and future. Trends Genet. 2012 Jun;28(6):258-66
5. Craddock N et al. The catechol-O-methyl transferase (COMT) gene as a candidate for psychiatric phenotypes: evidence and lessons. Mol Psychiatry. 2006 Feb 28;11(5):446–58
Chamorro AJ et al. Association of µ-opioid receptor (OPRM1) gene polymorphism with response to naltrexone in alcohol dependence: a systematic review and meta-analysis. Addict Biol. 2012 May;17(3):505-12
7. GCH1 gene [Internet]. Genetics Home Reference. [cited 2017 May 1]. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/GCH1
8. Chen YC et al. Transcriptional regulator PRDM12 is essential for human pain perception. Nat Genet. 2015 Jul;47(7):803-8
9. Cobb SA et al. GCH1 in early-onset Parkinson’s disease. Mov Disord. 2009 Oct 30;24(14):2070-5
10. Shaikh SI et al. Parkinson’s disease and anaesthesia.Indian J Anaesth. 2011 May-Jun; 55(3): 228-34
11. Yang CM et al. Prdm12 is induced by retinoic acid and exhibits anti-proliferative properties through the cell cycle modulation of P19 embryonic carcinoma cells. Cell Struct Funct. 2013;38(2):197-206
12. Hughes NE et al. Identification of potent and selective retinoic acid receptor gamma (RARγ) antagonists for the treatment of osteoarthritis pain using structure based drug design. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Jul 15;26(14):3274-7
13. Yin Set al. LE135, a retinoid acid receptor antagonist, produces pain through direct activation of TRP channels. Br J Pharmacol. 2014 Mar;171(6):1510-20
14. Yin S et al. Retinoids activate the irritant receptor TRPV1 and produce sensory hypersensitivity. J Clin Invest. 2013 Sep 3;123(9):3941-51
15. Riera CE et al. TRPV1 pain receptors regulate longevity and metabolism by neuropeptide signaling. Cell. 2014 May 22;157(5):1023-36
16. Hagiu BA. Bolile și îmbătrânirea. Ed. Universității Alexandru Ioan Cuza, 2016
17. Wolf JM et al. Determinants of the NF-kappaB response to acute psychosocial stress in humans. Brain Behav Immun. 2009 Aug;23(6):742-9
18. Tennant F. The Physiologic Effects of Pain on the Endocrine System. Pain Ther. 2013 Dec;2(2): 75–86
19. Di Zazzo E et al. PRDM Proteins: Molecular Mechanisms in Signal Transduction and Transcriptional Regulation. Biology (Basel). 2013 Mar; 2(1): 107-41
20. Watson RE et al. Retinoic acid receptor alpha expression and cutaneous ageing. Mech Ageing Dev. 2004 Jul;125(7):465-73
21. Farina AR et al. Mackay AR. All-trans-retinoic acid induces nuclear factor kappaB activation and matrix metalloproteinase-9 expression and enhances basement membrane invasivity of differentiation-resistant human SK-N-BE 9N neuroblastoma Cells. Cell Growth Differ. 2002 Aug;13(8):343-54
22. Austenaa LM et al. Retinoic acid dampens LPS-induced NF-kappaB activity: results from human monoblasts and in vivo imaging of NF-kappaB reporter mice. J Nutr Biochem. 2009 Sep;20(9):726-34
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală