resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment

MedicHub

| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Transplantul autolog și progresele în tratamentul mielomului multiplu (3)

Autor: Dr. Radu GOLOGAN | 18 Octombrie 2017
     Pentru diagnosticul de mielom activ se aplică următoarele criterii: plasmocite clonale în măduva osoasă într-un procent de peste 10% sau plasmocitom osos sau extramedular documentat prin biopsie tisulară și unul sau mai multe din „evenimentele care definesc mielomul” echivalente cu semnele din tetrada CRAB (atribuibile exclusiv mielomului, alte cauze trebuie obligatoriu excluse). Alți parametri sunt „biomarkerii de malignitate” caracteristici mielomului: plasmocite clonale în măduva osoasă peste 60%, raport anormal al lanțurilor ușoare libere în ser peste 100 (pentru lanțul kappa) sau mai mic de 0,01 (pentru lanțul lambda) – în condițiile în care nivelul seric minim al lanțului ușor liber interesat trebuie să fie de 100 mg/L –, și mai mult de o leziune focală mai mare de 5 mm la scanarea prin rezonanță magnetică nucleară. Prezența osteoporozei și a fracturilor vertebrale în absența leziunilor osteolitice nu reprezintă un criteriu „B”, mai ales dacă este vorba de pacienți vârstnici. De notat că un pacient cu peste 60% plasmocite în măduva osoasă trebuie privit ca având MM ce necesită tratamentul, chiar în absența semnelor CRAB. Utilizarea metodelor imagistice precum tomografia computerizată, rezonanța magnetică nucleară și tomografia cu pozitroni combinată cu tomografie computerizată este mult încurajată de autorii noilor recomandări. Aceste metode imagistice au o sensibilitate cu 80% mai mare față de radiografia standard a scheletului. În caz de date morfologice, imunologice, biochimice și imagistice neconcludente, urmărirea pacientului prin repetarea acestor investigații la trei–șase luni este necesară înainte de începerea tratamentului. De exemplu, creșterea nivelului imunoglobulinei monoclonale cu peste 10% la două evaluări succesive la interval de șase luni se asociază cu o probabilitate de 65% de progresie a bolii în decurs de doi ani.
     Boala activă este sugerată și în caz de infecții repetate, prezența amiloidozei sau a hipervâscozității serului fără ca acestea să determine începerea imediată a tratamentului.
     În practică, se recomandă în prezent ca diagnosticul de MM să cuprindă în afară de denumirea bolii și tipul imunohistochimic, stadiul, categoria de risc și eventualele complicații.
     Trebuie remarcat faptul că spre deosebire de celelalte boli maligne, în MM criteriile de diagnostic care sunt considerate în prezent necesare pentru confirmarea bolii active și începerea tratamentului presupun existența unor leziuni avansate de organ. Revizuirea acestor criterii, care are loc periodic, are ca scop identificarea unor markeri de progresie a bolii pe baza cărora tratamentul să fie început înainte ca lezarea majoră a organelor (oase, rinichi, măduvă osoasă) să se producă.
     Deoarece MM este o afecțiune cu debut insidios, adesea cu simptomatologie nespecifică, diagnosticul diferențial este complex și nu ne vom referi aici decât la diferențierea de alte gamapatii monoclonale.
     Gamapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată (GMSND) este o afecțiune benignă care se întâlnește la 3–5% din persoanele peste 50 de ani și la 10% din cei de peste 80 de ani. Ea este definită prin următoarele: plasmocite în biopsia de măduvă osoasă mai puțin de 10%, nivelul seric al componentului M mai mic de 3 g/dl, care aparține tuturor claselor de imunoglobuline sau numai lanțurilor ușoare k sau λ, absența semnelor CRAB. Astăzi se consideră că majoritatea cazurilor de MM sunt precedate de GMSND care evoluează lent cu o rată medie de conversie de 0,5–1% pe an. La pacienții cu un nivel al componentului M mai mic de 1,5 g/dL, de clasa IgG și cu raport al lanțurilor ușoare libere normal, riscul de conversie în MM este de 5% în decurs de 20 de ani. Cei cu un nivel seric al componentului M de peste 1,5 g/dL, ce aparține clasei IgA și un raport anormal al lanțurilor ușoare prezintă o rată de conversie de 58% în 20 de ani. Cazurile de MM provin într-un procent de 80% din formele non-IgM și 20% din forma cu lanțuri ușoare ale IgM. Forma IgM evoluează către Boala Waldenstrom și foarte rar spre MM cu IgM. GMSND nu necesită tratament, ci doar monitorizare clinică și paraclinică.
     Amiloidoza sistemică cu lanțuri ușoare de imunoglobuline (amiloidoza AL) este o afecțiune malignă produsă prin depunerea în țesuturi și organe a unei substanțe cu structură fibrilară (amiloid) constituită din agregate de lanțuri ușoare libere de imunoglobuline clonale sau din fragmente ale acestora. Spre deosebire de MM, în amiloidoza AL durerile osoase și leziunile osteolitice sunt absente, iar proporția de plasmocite din biopsia medulară este cel mai adesea sub 10%, nedepășind 20%. Pe primul plan se află suferința cardiacă (cardiomiopatia restrictivă non-ischemică), sindromul nefrotic (prezența edemelor), hepatospleno­megalia, polineuropatia senzitivă și vegetativă. Diagnosticul se stabilește prin evidențierea amiloidului prin biopsie tisulară (probe prelevate de la nivelul grăsimii subcutanate abdominale), precum și a componentului monoclonal prin determinarea nivelului seric și urinar al lanțurilor ușoare libere k și λ și a raportului dintre acestea. Afecțiunea se prezintă sub formă primară (incidența 1 la 100.000 de locuitori) sau poate complica MM în aproximativ 10–15% din cazuri.
     Boala Waldenstrom (limfomul limfoplasmocitar) este o afecțiune malignă a limfocitului B caracterizată prin infiltrație limfoplasmocitară a măduvei osoase și a structurilor limfatice asociată cu component monoclonal IgM. Durerile osoase și leziunile osteolitice sunt de regulă absente, caracteristice fiind adenopatiile, hepatosplenomegalia, pancitopenia în diverse grade, astenia, scăderea ponderală, dar și suferințe legate de hipervâscozitate și neuropatie, o bună parte dintre pacienți fiind însă asimptomatici la diagnostic. Profilul imunofenotipic: CD20+, CD19+, CD45+, CD56 – permite diferențierea de MM.
     Stadializarea MM s-a făcut până de curând prin evaluarea masei tumorale folosindu-se ca parametrii fie gradul anemiei și valoarea componentului monoclonal (Salmon-Durie,1975), fie nivelul seric al β2-microglobulinei și al albuminei serice (Sistemul internațional de stadializare-SIS, 2005), identificându-se trei stadii corelate cu durata medie a supraviețuirii, respectiv de 62 de luni pentru stadiul I, de 44 luni pentru stadiul II și de 29 de luni pentru stadiul III.
     Plecându-se de la constatarea că MM este o afecțiune heterogenă cu evoluție și răspuns variabil la tratament, datorită caracteristicilor biologice heterogene ale plasmocitelor mielomatoase și fiind dovedită valoarea prognostică a examenului citogenetic (prin iFISH, care este independent de indicele de proliferare al plasmocitelor), dar și a nivelului seric al lacticodehidrogenazei (LDH), în 2015 a avut loc revizuirea SIS de către Grupul Internațional de Lucru pentru MM. A fost recomandat un algoritm de stratificare îmbunătățit (R-SIS) (tabelul 1). Conform acestui sistem de stadializare pacienții cu MM s-ar grupa astfel: stadiul I 28% din pacienți, cu supraviețuire medie la cinci ani de 82%, stadiul II 62% din pacienți cu supraviețuire medie la cinci ani de 62 de luni, stadiul III 10% din pacienți cu supraviețuire medie la cinci ani de 40 de luni.
     Dintre formele clinice ale MM menționăm aici patru: mielomul ne(oligo)secretant, mielomul plasmablastic, leucemia cu plasmocite și plasmocitomul solitar.
     Mielomul nesecretant se întâlnește la 3% din pacienții cu MM și se caracterizează prin absența componentului M în ser și urină la testarea prin electroforeză și imunofixare. Diagnosticul se stabilește prin evidențierea plasmocitelor monoclonale prin imunohistochimie (85% din cazuri) și prin constatarea unui nivel ușor crescut de lanțuri ușoare libere cu raport anormal în ser. La 15% din cazurile de mielom nesecretant diagnosticul de MM este unul de excludere. Aspectele clinice, histologice, imunofenotipice și moleculare sunt similare cu forma clasică, la fel și răspunsul la tratament.
     Mielomul plasmablastic este considerat o entitate aparte în cadrul MM și este definit prin prezența unui procent de peste 2% de plasmocite cu morfologie de plasmablast, evidențiat la examenul citologic al măduvei osoase. Plasmablastul apare ca o celulă cu citoplasma bazofilă redusă, nucleu mare, fin reticulat și cu nucleol mare, fără halou perinuclear. Mielomul plasmablastic are o frecvență de 10% în cadrul MM la diagnostic, dar el poate să apară și ca o transformare terminală în cursul evoluției unui MM. Are prognostic rezervat, supraviețuirea medie fiind de zece luni.
     Leucemia cu plasmocite este definită prin prezența unui procent de peste 20% sau a 2x109/L plasmocite clonale cu morfologie anaplazică sau plasmablastică în sângele periferic. Este o boală agresivă, care poate fi primară (în afara unui istoric sau context de boală mielomatoasă) cu o frecvență de 2–5%. Poate surveni adeseori pe parcursul evoluției acestuia în stadiile terminale, incidența ei crescând pe măsură ce pacienții trăiesc mai mult. Pacienții afectați primar au o vârstă cu 10–20 de ani mai tânără, prezintă adenopatii multiple, hepatosplenomegalie, plasmocitoame tisulare multiple, anemie și trombocitopenie, insuficieță renală, dar leziunile osoase sunt mai rare. Prezintă mai frecvent tipul imunohistochimic IgD, IgE și anomaliile citogenetice sunt similare cu cele de risc mare din MM, dar mult mai frecvente. Profilul imunofenotipic este apropiat de cel al MM, dar caracteristic, ceea ce permite diagnosticul și diferențierea de alte leucemii acute. Durata medie de viață, cu tot tratamentul intens chimioterapic, incluzând bortezomib, asociat cu transplant, a crescut doar de la 5 la 12 luni.
     Plasmocitomul solitar constă în aglomerări izolate, unice sau multiple (plasmocitom solitar multiplu) de plasmocite anormale în țesuturi și organe în absența infiltrării plasmocitare medulare și a altor determinări ale mielomului, decelabile clinic sau imagistic. Componentul M seric sau urinar este absent sau are valori mici. Se întâlnește la 3–5% din cazurile de MM, predomină la bărbați și la vârste cu zece ani mai mici față de media MM. El poate fi situat la nivelul scheletului (de regulă cel axial) – plasmocitom osos –, sau la nivelul altor țesuturi – plasmocitom extraosos (extramedular) –, localizat mai frecvent la nivelul tractului digestiv superior. Diagnosticul se stabilește printr-o biopsie efectuată din tumoră cu evidențierea plasmocitelor clonale. Este necesară de regulă o echipă multidisciplinară. Tratamentul constă în radioterapie în doză totală de 40–60Gy, administrată cu margine de siguranță de 2 cm, care asigură o supraviețuire de zece ani la 91% din pacienți, deși recidivele locale sunt posibile și 10–30% din cazuri evoluează spre MM.

 

Tratamentul actual al mielomului multiplu

 

     Progresele tratamentului MM înregistrate în ultimii 15 ani au dus la creșterea procentului de remisuni complete și a duratei acestora, precum și a duratei supraviețuirii, de la trei ani în anii 1990 la șapte–zece ani în prezent. Supraviețuirea la cinci ani în SUA a crescut de la 26,5% în 1975 la 48,5% în 2012. Rata mortalității a scăzut, în medie, cu 0,8%/an în perioada 2004–2012 de exemplu, datori
Publicitate
tă introducerii de medicamente noi, mai eficiente. Scopul terapiei actuale nu mai este obținerea unei „faze de platou” de durată corespunzătoare unei inactivități a bolii și echivalentă cu o remisune parțială, ci inducerea unei remisiuni complete îndelungate, echivalentă cu vindecarea. Trebuie menționat totuși că în ciuda progreselor înregistrate, evoluția MM rămâne foarte variabilă cu supraviețuiri de 10–15 ani, dar și cu decese în câteva luni. Progresele privind durata de viață vizează îndeosebi pacienții mai tineri, pentru că la cei peste 65 de ani sunt diferențe notabile între rezultatele din studii și cele din practica curentă.
     Tratamentul MM fiind complex și în continuă evoluție prin apariția de noi medicamente și reconsiderarea celor existente și a combinațiilor dintre ele, ne vom limita la prezentarea unor recomandări bazate pe rezultatele unor studii recente și pe experiența unor autori recunoscuți. El presupune o etapă inițială de „inducție” cu durata de aproape șase luni care are ca scop reducerea cât mai accentuată a masei tumorale, apoi o etapă de consolidare care constă din TACSH (transplant autolog de celule stem hematopoietice) la pacienții eligibili, sau din alte șase–opt cure de chimioterapie și o etapă de întreținere a remisiunii cu durată variabilă de unu–doi ani sau pe tot parcursul vieții, în funcție de autori, de categoria de risc și de toleranță. Ca și în alte hemopatii maligne, răspunsul la terapia de primă linie constituie un factor prognostic important, corelându-se cu durata de viață la majoritatea pacienților.
     Tratamentul actual al MM cuprinde următoarele grupe de mijloace terapeutice: TACSH, agenți alchilanți, corticoterapie, antracicline, inhibitori de proteazom, imunomodulatori, inhibitori de deacetilază, anticorpi monoclonali. Au fost elaborate mai multe combinații de două, trei, patru și mai multe medicamente pentru terapia inițială, a căror eficiență s-a dovedit superioară tratamentului istoric bazat pe alchilanți (melfalan) sau antracicline (doxorubicin), dar care au fost mai puțin sau deloc comparate între ele în studii clinice. De aceea, opțiunea pentru o combinație este încă un subiect de dezbatere. Trei elemente sunt considerate a fi progrese în terapia MM: inducția cu terapie triplă bortezomid+lenalidomidă+dexametazonă care pre­lungește semnificativ durata de viață, TACSH care mărește durata remisiunilor, îndeosebi în contextul medicamentelor actuale, și terapia de întreținere posttransplant cu lenalidomidă sau bortezomid creditată și aceasta cu creșterea supraviețuirii. În acest fel, dacă în urmă cu două decade MM era tratat și în servicii de medicină internă sau/și oncologie, astăzi, terapia mult mai complexă a acestei boli este de competența exclusivă a specialistului hematolog.

 

Transplantul autolog de celule stem hematopoietice

 

     De la introducerea combinației melfalan-prednison (MP) în anii ’60, singura inovație semnificativă în terapia MM în următorii 30 de ani a fost utilizarea de melfalan în doze mari urmată de transplant autolog de celule stem hematopoietice (TACSH). TACSH este precedat de un regim de condiționare care constă în chimioterapie în doze mari cu melfalan 200 mg/m2 (considerat un standard procedural și în prezent) sau melfalan 140 mg/m2 la pacienții fragili sau cu creatinină peste 2 mg/dL. Transplantul presupune transfuzarea a peste 2 x 106 /kg celule CD34+ recoltate în prealabil din sângele periferic al pacientului după un tratament de „mobilizare” al acestora (nivel optim: peste 10 celule CD34+/µL) cu ciclofosfamidă 3–4 g/m2 sau plerixafor (Mozobil), un imunostimulator care interferează cu „homing-ul” celulelor stem, în asociere sau numai cu factori de creștere granulocitari (filgrastim). De regulă, cantitatea de celule stem recoltate trebuie să fie suficientă pentru două proceduri de TACSH, recoltarea efectuându-se la pacienții eligibili indiferent de răspunsul la terapia de inducție, în genere între ciclurile patru și șase ale acesteia.
     Această procedură, capabilă să inducă singură negativarea bolii minime reziduale a îmbunătățit semnificativ procentul și durata remisiunilor înainte, dar și după introducerea noilor agenți terapeutici. Ea a rămas în continuare un standard terapeutic pentru pacienții eligibili, sub formă de tratament de consolidare a remisiunii. Astfel, TACSH a devenit mai mult un tratament complementar, de consolidare în scopul reducerii riscului „scăpării” subclonei rezistente, decât o alternativă terapeutică, el îmbunătățind rezultatele obținute prin terapia de inducție cu noii agenți terapeutici. Conform unui studiu recent, proporția de răspunsuri parțiale foarte bune a crescut la grupa de vârstă 65–75 de ani de la 55% după inducție la 76% după transplantare. Pe de altă parte, rezultatele TACSH s-au îmbunătățit semnificativ odată cu introducerea medicamentelor noi (îndeosebi bortezomib) atât în curele de inducție, cât și în cele de condiționare. Dacă TACSH în tandem este mai puțin folosit astăzi, deoarece rezultate similare se obțin cu combinații ale medicamentelor actuale, un al doilea transplant, la recădere, poate fi benefic dacă răspunsul după primul transplant a durat peste 12–18 luni, preferabil doi–trei ani. Practicat până la vârsta de 65 de ani în Europa și fără limită de vârstă, dar în genere până la 75 de ani în SUA, unde statusul de performanță și vârsta biologică prevalează, TACSH are o mortalitate medie de 2–4%, și o durată de spitalizare medie de 21 de zie, procedura putând fi efectuată și în ambulatoriu (în SUA și Canada). TACSH se recomandă ca o măsură imediată după inducție, indiferent de rezultatele acesteia, dar durata remisiunii și supraviețuirea sunt inferioare la cazurile la care nu s-a obținut cel puțin o remisiune parțială la sfârșitul inducției.
     Deși recomandat de ghidurile terapeutice și folosit pe scară largă în abordarea pacienților cu MM, TACSH este grevat de o anumită toxicitate și de costuri și, în plus, un studiu recent a arătat că efectele sale benefice asupra supraviețuirii totale se dovedesc comparabile cu cele ale regimurilor de tratament actuale, utilizate și ca tratament de consolidare și întreținere. Aceste elemente au determinat reexaminarea rolului TACSH în era noilor terapii, cel puțin în cazul pacienților cu risc standard.

 

Terapia farmacologică

Agenții alchilanți

     Melfalanul se administrează oral în doză de 0,15 mg/kgcorp/zi de preferat în cure discontinue de patru zile la interval de șase săptămâni în monoterapie, dar mai ales în asociere cu prednison sau și alți agenți activi în mielom ca talidomida, bortezomib sau lenalidomida la pacienții neeligibili pentru autotransplant. Efectele secundare sunt în principal hematologice, sindromul mielodisplazic survenind frecvent după administrări îndelungate. Se recomandă evitarea aplicării cronice dacă se dorește efectuarea unui TACSH. Se administrează și intravenos, fie în mod cronic discontinuu în aceleași doze, fie în doze mari de 200 mg/m2 (140 mg/m2 la pacienții de peste 70 de ani sau creatinina peste 2 mg/dl)) ca tratament de condiționare pentru TACSH.
     Ciclofosfamida se administrează oral sau intravenos (în perfuzie de o oră) în doze de 900–1.500 mg/m2/ciclu, cel mai frecvent în combinație cu bortezomib și dexametazonă.
     Mecanismul de acțiune al bendamustinului este cel al unui agent alchilant, dar și al unui analog purinic. Se administrează la pacienții cu boală refractară sau în recădere (aprobat în UE și pentru MM în 2010). Prezintă toxicitate hematologică, cardiacă.

 

Corticoterapia

 

     Prednisonul se administrează oral în doza de 1–2 mg/kgcorp/zi în cure discontinue, de regulă în asociere cu melfalan sau talidomidă. În prezent, a fost înlocuit cu dexametazona care a dovedit o activitate antitumorală superioară, fiind însă mai greu tolerat.
     Dexametazona se administrează oral sau parenteral în doza de 40 mg/zi, de exemplu în zilele 1–4, 9–12, 17–20 ale unui ciclu de 28 de zile, în mai multe combinații medicamentoase. Recomandarea actuală este de a se utiliza dozele reduse, de exemplu 40 mg/zi numai în zilele 1, 8, 15, 22 ale unui ciclu de 28 de zile.

 

Antraciclinele

 

     Doxorubicina lipozomală și pegylată se administrează intravenos în doza de 30 mg/m2 fiind aprobată în SUA și Europa, în asociere cu bortezomib, pentru pacienții în recădere sau rezistenți la alte regimuri de tratament.

 

Imunomodulatorii

 

     Talidomida se administrează oral în doză uzuală de 200 mg/zi în cicluri de șase săptămâni, 12 cicluri în total, în monoterapie sau în asociere cu melfalan și prednison (MPT) sau cu dexametazonă (schema TD). Este indicat ca tratament de primă linie la pacienții cu MM cu vârsta de peste 65 de ani sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu doze mari. Este folosit astăzi numai în caz de indisponibilitate pentru lenalidomidă sau în locul acesteia și împreună cu bortezomib în caz de insuficiență renală. Toleranța este influențată de inducerea frecventă a polineuropatiei și a trombozelor profunde. Este intens teratogen, măsuri anticoncepționale stricte fiind obligatorii.
     Lenalidomida se administrează oral fie ca tratament de întreținere după TACSH în monoterapie în doză de 10 mg/zi în cicluri de 28 de zile, fie ca tratament de inducție, în asociere, în doză de 25 mg/zi în cicluri de 21 de zile. Efectele adverse mai frecvente constau în riscul teratogen major, pancitopenie în grade variabile, oboseală, neurotoxicitate, dar mai redusă decât în cazul talidomidei, manifestări tromboembolice, toxicitate renală.
     Pomalidomida a fost aprobat pentru utilizare în UE în 2013 pentru pacienții cu MM rezistenți sau în recădere după cel puțin două regimuri terapeutice anterioare. Se administrează pe cale orală în doză de 4 mg/zi 21 de zile în cicluri de 28 zile în asociere cu dexametazona 40 mg în patru administrări săptămânale. În afara riscului teratogen, se constată frecvent toxicitate hematologică și complicații tromboembolice.

 

Tabelul 1. Sistemul internațional de stadializare (SIS) standard și revizuit (R-SIS)

 

Factori de prognostic

Criterii

Stadiul SIS

I

II

III

 

 β2-microglobulina în ser <3,5 mg/L, albumina în ser ≥ 3.5 g/dL                                                                                      

neîncadrabil în stadiul I sau III

β 2-microglobulina în ser  ≥5,5 mg/L

AC prin iFISH

Risc mare

Risc standard 

 

Prezența del(17p) și sau t(4;14) și sau t(14;16)

Absența AC cu risc mare

LDH

Normal

Crescut

 

LDH în ser < limita superioară a normalului

LDH în ser > limita superioară a normalului

Un nou model de stadializare (SIS-R)

Stadiul SIS-R

I

II

III

 

 

 

Stadiul  I SIS și AC cu risc standard prin iFISH și LDH normal

Neîncadrabil în stadiul ISS- R I sau III                        

Stadiul III SIS și fie AC cu risc mare prin  iFISH fie LDH mare

Abrevieri: AC, anomalii cromozomiale (1)

 
 
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală