resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment


| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Leucemia mieloidă cronică. Tratamentul cu inhibitorii de tirozinkinază (2)

Autor: Dr. Radu GOLOGAN | 12 Mai 2017

Monitorizarea tratamentului cu ITK

 

     Răspunsul la ITK reprezintă cel mai important factor prognostic. De aceea, monitorizarea pacienților cu LMC tratați cu ITK, prin intermediul evaluării cantitative a răspunsului, este considerată obligatorie pentru a se asigura eficiența terapeutică maximă. Ea este parte a programului de abordare a LMC așa cum este precizat în toate ghidurile de diagnostic și tratament existente. Monitorizarea constă în efectuarea, la intervale de trei, șase, douăsprezece luni și apoi anual de la diagnostic, a următoarelor teste de laborator: hemogramă, examen citogenetic standard, după bandare, al celulelor din măduva osoasă obținute prin puncție medulară aspiratorie, sau prin FISH (fluorescent in situ hybridization), analiza celulelor din sângele periferic (numai pentru atestarea răspunsului citogenetic complet) și examen genetic molecular prin PCR (polymerase chain reaction). Sunt evaluate astfel evoluția spre normalizare a constantelor hematologice ale sângelui periferic – răspunsul hematologic (RH), reducerea procentuală a celulelor Ph+ – răspunsul citogenetic (RCg) și reducerea nivelului de transcript BCR-ABL în sângele periferic – răspunsul molecular (RM). RH complet (RHC) presupune revenirea la valori normale a constantelor hematologice ale sângelui periferic, absența splenomegaliei și a determinărilor extramedulare. RCg poate fi minim (celule Ph+ 66–95%), minor (36–65%), parțial (RCgP, celule Ph+ 1–35%), sau complet (RCgC, celule Ph+ absente) în minimum douăzeci de metafaze analizate sau în sub 1% BCR-ABL nuclei pozitivi din minimum 200 examinați. Pentru practica clinică, RCgC este considerat încă standardul de aur în evaluarea răspunsului la terapia cu ITK. Orientativ, peste 90% din pacienți obțin RHC după șase luni și aproximativ 40% obțin RCgC după douăsprezece luni de tratament. După obținerea RCgC, repetarea examenului citogenetic se face anual, fără a fi obligatoriu dacă nivelul transcriptului nu crește și nu apar modificări hematologice sugestive pentru mielodisplazie.
     Incapacitatea de a se obține RCgC sau pierderea acestuia în cursul tratamentului cu un ITK reprezintă cel mai important factor advers unei supraviețuiri îndelungate și indică necesitatea schimbării terapiei cu un alt ITK. Măsurarea nivelului de transcript BCR-ABL este o modalitate mult mai sensibilă, comparativ cu examenul citogenetic, de detectare a bolii minime reziduale în LMC. Aceasta se face prin reacția de polimerizare în lanț, varianta cu transcriptază inversă în timp real și cantitativă (qRT-PCR). Această analiză este exigentă din punct de vedere tehnic și necesită un laborator specializat, acreditat internațional.
     Atât examenul citogenetic standard pentru evidențierea cromozomului Ph, cât și cel molecular pentru evaluarea cantitativă a transcriptului prin qRT-PCR sunt accesibile în România în laboratoare private (costuri de aproximativ 60 respectiv, 300 de euro) sau publice.
     Nivelul de transcript este cel mai bine evaluat în baza unei scale internaționale, sub forma valorilor raportului transcriptului BCR-ABL/transcript de control înscrise pe o scara logaritmică, unde 10%, 1%, 0,1%, 0,01%, 0,0032% și 0,0001% corespund unei reduceri cu 1, 2, 3, 4, 4,5 și 5 log față de un standard de bază. Un nivel sub 10% corespunde unui RM de ≤ 0,1% (cu trei log mai scăzut față de cel inițial) – răspuns molecular major (RMM), iar un răspuns molecular profund corespunde unui nivel de cel puțin 0,0032%, respectiv unei reduceri a nivelului de transcript cu cel puțin 4,5 log (RM4,5). S-a stabilit o corespondență între RCgC și RM, în sensul că RM corespunde unui nivel de sub 10% și RCgC unui nivel de sub 1% al transcriptului (fig. 6). Determinarea inițială, înainte de începerea tratamentului, a nivelului de transcript nu este necesară.
     Răspunsul optim la ITK de prima linie este definit prin absența modificărilor hematologice, metafaze Ph+ sub 35% și nivel al transcriptului sub 10% la trei luni sau metafaze Ph+ zero și nivel al transcriptului sub 1% la șase luni sau un nivel al transcriptului de sub 0,1% la douăsprezece luni și un declin continuu al transcriptului BCR-ABL până la realizarea RM4 sau RM4,5. Criteriile de evaluare a răspunsului la tratamentul inițial cu ITK sunt sintetizate în tabelul 1. În practică, RCgC sau RM (nivel al transcriptului de maximum 1%) după șase luni sau un nivel al transcriptului sub 10% după trei luni constituie un răspuns bun.
 

Tabelul 1. Criteriile de încadrare a răspunsului la tratamentul cu ITK ca primă linie

Răspuns

Optim

Avertizare sau răspuns suboptimal

Eșec

Inițial

Scor prognostic: risc mare, anomalii cromozomiale clonale în celule Ph+

3 luni

BCR-ABL ≤ 10% și/sau Ph+ < 35%

BCR-ABL > 10% și/sau Ph+ 36–95%

Fără RHC și/sau Ph+ > 95%

6 luni

BCR-ABL < 1% și/sau Ph+ 0 (RCgC)

BCR-ABL 1–10% și/sau Ph+ 1–35%

BCR-ABL > 10% și/sau Ph+ > 35%

12 luni

BCR-ABL ≤ 0,1% (RM3)

BCR-ABL 0,1–1

BCR-ABL > 1% și/sau Ph+ > 0

Apoi și oricând

BCR-ABL ≤ 0,1%

Anomalii cromozomiale în celule Ph– (–7, –7q)

Pierderea RHC

Pierderea RCgC

Pierderea confirmată a RMM*

Mutații

Anomalii cromozomiale clonale în Ph+

 

 

Criteriile se aplică și tratamentului de linia a doua dacă schimbarea s-a făcut ca urmare a intoleranței. Răspunsul poate fi testat fie cu un test citogenetic, fie cu unul molecular sau cu ambele (dacă este posibil). După 12 luni, în caz de RMM, evaluarea se face prin qRT-PCR la fiecare trei-șase luni, examenul citogenetic nefiind necesar decât în caz de eșec sau în lipsa unei metode sigure, standardizate, de evaluare moleculară.

*Rezultatul a două teste consecutive, din care unul cu nivel BCR-ABL ≥ 1%. (după Baccarani, 2013)

 
     Eșecul terapeutic poate fi primar (lipsa răspunsului preconizat la un anumit moment dat) sau secundar (pierderea răspunsului). În ambele situații, se impune înlocuirea ITK cu un altul, însă numai după ce a fost verificată aderența la tratament. De regulă, schimbarea unui ITK se face la pacienți care nu se prezintă într-o stare deteriorată sau cu risc imediat de deces, ceea ce ușurează înlocuirea terapiei. De asemenea, pacienții care au înregistrat RCgC sub imatinib și ulterior îl pierd au șanse mari să realizeze din nou RCgC cu unul sau altul dintre 2G-ITK. Pacienții care au primit dasatinib sau nilotinib fie ca primă linie, fie ca linia a doua din cauza intoleranței la IM, dar cu un răspuns optim la acesta, s-au confruntat cu mai puține reexpansiuni moleculare decât cei cu răspuns suboptimal sau rezistență la IM. Se face deci, diferență între cazurile la care s-a recurs la 2G-ITK datorită ineficienței și cei la care schimbarea s-a datorat intoleranței. Criteriile de evaluare a răspunsului la tratamentul de linia a doua cu 2G-ITK sunt sintetizate în tabelul 2.

Tabelul 2. Criteriile de răspuns la terapia cu ITK de linia a doua

Interval de timp (luni)

Răspunsul optim

Eșecul terapeutic

3

BCR-ABL ≤ 10% și/sau Ph+ < 65% prin cariotipare

Fără RHC sau Ph+ > 95% prin cariotipare sau noi mutații

6

BCR-ABL ≤ 10% și/sau RCgP

BCR-ABL > 10% sau Ph+ > 65% prin cariotipare sau noi mutații

12

BCR-ABL < 1% și/sau RCgC

BCR-ABL > 10% sau RCgP nerealizat

Oricând

RMM

Pierderea RHC, RCgC, pierderea confirmată a RMM*, mutații ale BCR-ABL, anomalii cromozomiale adiționale în Ph+

 

*Necesită două rezultate consecutive privind BCR-ABL > 0,1%, din care unul să fie ≥ 1% (după Baccarani, 2013)

 
     Rezistența primară la IM s-a dovedit rară, dar numai aproximativ 60% din pacienții cu LMC continuau doza standard de imatinib după șase ani și numai 50% din cazurile nou diagnosticate se aflau în RCgC la doi ani de la inițierea terapiei. Restul au necesitat doze mai mari sau un alt ITK. S-au propus o serie de factori care să ghideze necesitatea schimbării tratamentului: lipsa la trei luni sau pierderea RH, lipsa la douăsprezece luni sau pierderea RCgC, nivel sub 10% al transcriptului după șase luni de la inițierea terapiei sau absența RMM după 18 luni, creșterea nivelului transcriptului cu cel puțin un log sau pierderea RMM (documentate prin determinări seriate), apariția elementelor ce impun avertizare (de exemplu, prezența anomaliilor cromozomiale adiționale) și alții mai recenți, precum apariția mutației T315I, existența tipului de TK p190 (în locul p210, întâlnit la majoritatea cazurilor de LMC), tipul de transcript ș.a. Cele mai recente recomandări ale forumului European Leukemia Net indică necesitatea schimbării tratamentului în cazul unui RM insuficient după șase luni de terapie inițială. Pe măsura acumulării de noi date privind riscurile transformării și ale mortalității sub tratamentul cu ITK, criteriile pentru menținerea sau schimbarea terapiei vor fi actualizate.
     Considerând drept criteriu minim acceptabil de răspuns doar RCgC, aproximativ doar două treimi din cazurile tratate cu IM ating acest obiectiv. Dintre acestea, jumătate ajung la RCgC cu un 2G-ITK, din care 10–15% pierd din nou răspunsul, reprezentând aproximativ 2–3% din totalul pacienților tratați cu ITK. Pentru aceștia, transplantul alogen de celule stem poate constitui o a
Publicitate
lternativă.
     Păstrarea continuității tratamentului este considerată astăzi un factor determinant în obținerea supraviețuirii maxime. Lipsa de aderență la tratament, manifestată prin întreruperea de repetate ori, pe durate lungi de timp, sau abandonarea intempestivă a medicației constituie în prezent unul din factorii cel mai frecvent întâlniți în compromiterea succesului terapiei cu ITK.

 

Efectele adverse ale ITK

 

     Odată conștientizată o supraviețuire îndelungată sub tratament a pacienților cu LMC în faza cronică, preocuparea cercetătorilor privind evaluarea mai precisă a efectelor adverse și a calității vieții a crescut, fapt concretizat prin aceea că aproape toate studiile aferente au fost publicate în ultimii cinci ani. Au fost propuse măsuri și chestionare îmbunătățite pentru colectarea datelor, rezultatele fiind în curs de publicare.
     ITK sunt creditați cu o tolerabilitate convenabilă și totuși au efecte adverse care reduc calitatea vieții sau/și determină reducerea dozelor, iar întreruperea temporară (uneori repetată) sau definitivă a tratamentului, influențează nefavorabil evoluția LMC. Frecvența efectelor adverse este, în ansamblu, de aproximativ 10–14%, și pot fi controlate prin măsuri terapeutice uzuale având intoleranță încrucișată redusă între diverși ITK. Când severitatea lor este de gradul trei sau patru, obligă la întreruperea tratamentului. Multe din efectele adverse sunt comune tuturor ITK, dar cu frecvență și severitate diferite, iar altele survin mai frecvent în cursul administrării unuia decât a altuia, astfel încât mulți pacienți beneficiază de înlocuirea unui ITK cu un altul. De aceea, la schimbarea unui ITK, se va ține cont de vârsta pacientului, antecedentele patologice, comorbidități și profilul de toxicitate al noului ITK.
     Efectele adverse raportate sunt hematologice și non-hematologice. Efectele hematologice și abordarea lor sunt sintetizate în tabelul 3. IM produce relativ rar efecte hematologice de gradul trei-patru, cel mai adesea neutropenie (17%) și mai rar trombocitopenie (9%) și anemie (4%). Efectele non-hematologice constau cel mai adesea din retenție hidrica, dureri musculo-articulare și crampe musculare, diaree, grețuri, cefalee, astenie, erupții cutanate, tulburări electrolitice și survin cu precădere în primii doi ani. Tratamentul este simptomatic, cu diuretice, antiinflamatorii nesteroidiene, antialgice, antidiareice, antiemetice. Cardiotoxicitatea este posibilă după tratamentul prelungit, dar are incidență redusă (1,7% după patru ani). Se consideră că 2G-ITK au, în ansamblu, efecte adverse similare, dar cu frecvență mai mare comparativ cu imatinib (12% față de 3% întreruperi induse de toxicitate). De menționat toxicitatea cardiovasculară (insuficiență cardiacă, infarct miocardic, tromboze periferice, alungirea intervalului Q–T, moarte subită) și hepato-pancreatică, dislipidemie și hiperglicemie în cazul nilotinibului și mielosupresie mai frecventă și complicații seroase pulmonare și, mai rar, pericardice în cazul dasatinibului. Pentru ponatinib, dată fiind toxicitatea cardiovasculară excesivă, utilizarea ar putea fi limitată numai la cazurile de LMC cu mutația T315I, pentru care nu există alt medicament.

Tabelul 3. Efectele adverse hematologice ale ITK

Neutropenia

Întreruperea ITK daca N < 0,5 x 109/l; reînceperea cu aceeași doză dacă N ≥ 0,75 x 109/l după două săptămâni, sau cu doza redusă dacă refacerea s-a produs după două săptămâni; filgrastim (factor de creștere) dacă neutropenia este persistentă/recurentă sau febrilă

Trombocitopenia

Întreruperea ITK dacă trombocitele scad < 40 x 109/l, reînceperea cu aceleași doze dacă N ≥ 75 x 109/l în două săptămâni sau cu doza redusă dacă refacerea s-a produs după două săptămâni

Anemia

Întreruperea ITK/reducerea dozei nu este în general indicată; eritropoietina, transfuzii de sânge (rareori indicate)

 

 

     Atenție trebuie acordată și medicației asociate pentru alte afecțiuni, precum antiagregantele plachetare. Pe termen lung, afectarea mineralizării osoase, disfuncțiile endocrine (la femei) și ginecomastia au fost raportate ca afectând calitatea vieții. Pentru creșterea confortului pacienților care au înregistrat RM profunde persistente, s-a propus reducerea la jumătate a dozelor de ITK, dar aceasta necesită validare prin studii clinice.

 

Tratamentul cu ITK și sarcina

 

     Deși incidența maximă a LMC se situează în a șasea decadă de vârstă, aproximativ 50% din pacienți la diagnostic se află la o vârstă fertilă. În prezent nu există ghiduri referitoare la atitudinea de urmat în caz de sarcină. Totuși, dacă pentru bărbații cu LMC tratați cu ITK datele existente indică un risc minim sau chiar absent, pentru femei nu se recomandă terapia cu ITK în cursul sarcinii și nici în perioada de lactație. Pentru femeile cu LMC ce-și doresc un copil, deși există o serie de raportări de nașteri la termen a unor copii sănătoși, recomandarea este ca acestea să amâne sarcina până la obținerea unui RMM stabil timp de cel puțin 18–24 luni. Terapia cu ITK se întrerupe de preferat cu trei luni înainte de concepție sau cel puțin la începutul ultimului ciclu menstrual și apoi pe toată durata sarcinii, fiind reluată la scurt timp după naștere. Gravida va fi urmărită prin qRT-PCR din sângele periferic și, chiar dacă nivelurile transcriptului cresc, atâta timp cât se menține RCgC terapia cu ITK nu se reia. Pentru femeile care nu au atins sau menținut RMM, se poate apela la tehnicile de fertilizare in vitro, cu prelevarea ovocitelor după întreruperea ITK și conservarea lor până se obține RMM stabil. În caz de recădere hematologică, tratamentul cu ITK (preferabil IM) se poate relua începând cu al doilea trimestru de sarcină. De regulă, revenirea la nivelurile anterioare ale transcriptului are loc în trei-șase luni. Post-partum, IM poate fi înlocuit cu 2G-ITK. În cazul unei sarcini neplanificate survenite în cursul LMC tratate cu ITK, atitudinea variază în funcție de vârsta sarcinii, statusul LMC, tratamentul urmat, rezultatul ecografiei embriofetale, opțiunea cuplului.
     Dacă LMC survine în timpul sarcinii, în primul trimestru se recomandă abținerea de la tratament sau leucafereză dacă numărul leucocitelor depășește 100 x 109/l și dacă numărul trombocitelor 500 x 106/l sau asociere cu heparine cu masă moleculară mică. Din trimestrul al doilea, se poate introduce interferonul. Urmărirea se face de către o echipă formată din hematolog, obstetrician și neonatolog.

 

Întreruperea tratamentului și vindecarea LMC

 

     Recomandările în vigoare impun continuarea neîntreruptă a tratamentului cu ITK în LMC pentru tot restul vieții și întreruperea acestuia nu este permisă decât în studii clinice. Creșterea performanței testelor de evaluare a bolii reziduale (fig. 7) și acumularea unor durate lungi de tratament, a determinat apariția perspectivei vindecării LMC. Există preocuparea stabilirii condițiilor în care tratamentul ar putea fi oprit („remisiune fără continuarea tratamentului”). Cerința este determinată de faptul că aproximativ o treime din pacienți se confruntă cu efecte secundare moderate sau severe ale tratamentului cu ITK și cu o calitate a vieții relativ redusă. În plus, creșterea importantă a numărului de pacienți sub tratament (prevalență estimată la aproape de nouă ori mai mare în 2050 față de 2000, în SUA) ar putea constitui o povară financiară pentru sistemele de sănătate, chiar dacă prețul imatinibului a scăzut odată cu apariția genericelor în 2016. Sunt câteva premise favorabile care pledează în favoarea încercărilor de oprire a tratamentului: oprirea întâmplătoare a medicației pentru perioade lungi de timp, la unii pacienți, nu a fost urmată de recădere; după recădere, reluarea tratamentului duce la restabilirea situației anterioare; majoritatea recăderilor survin în primele șase-douăsprezece luni; recăderile moleculare nu sunt urmate imediat de recăderi hematologice; răspunsul molecular profund (RM4,5) se obține la aproximativ 20% din pacienții tratați cu imatinib în primii doi-trei ani și această proporție crește la 40% după cinci-șapte ani.
     În prezent, tratamentul îndelungat cu 1-G sau 2-G ITK de peste opt ani și durata mare a răspunsului molecular major (de preferat RM4,5) de minimum doi ani sunt factorii care prezic o întrerupere cu succes a terapiei. Totuși, mai puțin de 10% din pacienți ating RM4,5 de durată. Pacienții urmează a fi monitorizați după oprirea tratamentului, prin qRT-PCR din sângele periferic la fiecare una-două luni în primul an și la trei luni pe termen nedefinit. Trebuie subliniat însă că încă nu există protocoale pentru oprirea tratamentului în LMC și accesibilitatea la un test de biologie moleculară performant este limitată în multe locuri. În plus, întreruperea tratamentului cu imatinib poate fi urmată, în 30% din cazuri, de un sindrom de „sevraj”, manifestat prin dureri articulare și musculare asemănătoare polimialgiei reumatice. Acestea se remit în câteva luni și rareori necesită reinstituirea terapiei cu ITK.

 

Concluzii

 

     Povestea de succes a LMC și a ITK reprezintă una dintre cele mai mari reușite ale medicinii moderne, schimbând aproape „peste noapte” destinul unui număr incredibil de mare de pacienți din lumea întreagă. Totuși, durata de viață este, în ansamblu, mai redusă decât a populației generale și calitatea vieții este influențată de tratamentul pe termen nedefinit. Pentru majoritatea pacienților cu LMC, vindecarea sau cel puțin o viață normală nu s-au realizat încă.


 
 
Nota de subsol
Bibliografie
1. Deininger MW et al. The molecular biology of chronic myeloid leukemia. Blood. 2000 Nov 15;96(10):3343-56
2. Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia in the imatinib era. Blood. 2007 Oct 15;110(8):2828-37
3. Milojkovic D et al. Responses to second-line tyrosine kinase inhibitors are durable: an intention-to-treat analysis in chronic myeloid leukemia patients. Blood. 2012 Feb 23;119(8):1838-43
4. Cortes J, Kantarjian H. How I treat newly diagnosed chronic phase CML. Blood. 2012 Aug 16;120(7):1390-7
5. Baccarani M et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013 Aug 8;122(6):872-84
6. Milojkovic D, Apperley JF. How I treat leukemia during pregnancy. Blood. 2014 Feb 13;123(7):974-84
7. Kim SH et al. Efficacy and safety of radotinib in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance or intolerance to BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitors. Haematologica. 2014 Jul;99(7):1191-6
8. Hehlmann R et al. Deep molecular response is reached by the majority of patients treated with imatinib, predicts survival, and is achieved more quickly by optimized high-dose imatinib: results from the randomized CML-study IV. J Clin Oncol. 2014 Feb 10;32(5):415-23
9. Deininger MW. Molecular monitoring in CML and the prospects for treatment-free remissions. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2015;2015:257-63
10. Fava C et al. The choice of first-line chronic myelogenous leukemia treatment. Ann Hematol. 2015 Apr;94 Suppl 2:S123-31
11. Cortes J, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: sequencing of TKI therapies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):164-169
12. Hughes TP, Ross DM. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML. Blood. 2016 Jul 7;128(1):17-23
13. Jain P et al. Impact of BCR-ABL transcript type on outcome in patients with chronic-phase CML treated with tyrosine kinase inhibitors. Blood. 2016 Mar 10;127(10):1269-75
14. Hehlmann R. Innovation in hematology. Perspectives: CML 2016. Haematologica. 2016 Jun;101(6):657-9
15. Mughal TI et al. Chronic myeloid leukemia: reminiscences and dreams. Haematologica. 2016 May;101(5):541-58
16. Hehlmann R. Research in the heart of hematology: chronic myeloid leukemia 2017. Haematologica. 2017 Mar;102(3):418-421
17. Rea D et al. Discontinuation of dasatinib or nilotinib in chronic myeloid leukemia: interim analysis of the STOP 2G-TKI study. Blood. 2017 Feb 16;129(7):846-854
18. Efficace F, Cannella L. The value of quality of life assessment in chronic myeloid leukemia patients receiving tyrosine kinase inhibitors. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016 Dec 2;2016(1):170-179
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală