resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment


| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Leucemia mieloidă cronică. Tratamentul cu inhibitorii de tirozinkinază (1)

Autor: Dr. Radu GOLOGAN | 12 Mai 2017
     Leucemia mieloidă cronica (LMC) este o boală mieloproliferativă (proliferare malignă a celulelor din măduva osoasă) produsă prin expansiunea clonală a celulei stem hematopoietice transformate. Ea reprezintă 15–20% din toate leucemiile adultului și este foarte probabil cea mai studiată boală malignă umană. De numele său sunt legate mai multe „premiere”: prima anomalie cromozomială asociată cu un anume tip de leucemie – cromozomul Philadelphia (Ph), primul cancer asociat cauzal cu o singură mutație genetică specifică, prima neoplazie care a beneficiat de o terapie „țintită” și prima în care evoluția sub tratament poate fi precis evaluată prin teste biologice cantitative.
     Diagnosticul LMC este sugerat de constatarea unei splenomegalii asociate cu  modificări ale hemogramei: număr crescut de leucocite, nu rareori cu valori de peste 100 x 109/litru, cu deviere la stânga a formulei leucocitare, și frecvent asociată cu bazofilie. Pacientul este îndrumat către specialistul hematolog, care completează investigațiile cu examinarea microscopică a măduvei osoase și cu examenul citogenetic. Acestea permit precizarea diagnosticului și încadrarea în unul din stadiile LMC, respectiv cel de fază cronică, fază accelerată sau fază blastică. În cazul confirmării diagnosticului, investigația este completată cu teste de genetică moleculară, pentru a stabili că gena de fuziune existentă este detectabilă, investigație utilă îndeosebi pentru evaluările ulterioare. Tratamentul este diferit în funcție de stadiul bolii, putând reprezenta o urgență dacă numărul leucocitelor depășește 100 x 109/l.
     Datele prezentate în continuare se referă doar la pacienții cu LMC aflați în faza cronică. Tratamentul în fazele accelerată și blastică, precum și aspectele legate de scorurile prognostice, anomaliile cromozomiale și mutațiile survenite pe parcursul evoluției LMC depășesc cadrul acestei rubrici, ele fiind de competența exclusivă a specialistului hematolog.
     Criteriile de includere în faza cronică (absența creșterii numărului de leucocite sau/și a splenomegaliei, celule blastice < 20–30%, bazofilie < 20%, numărul trombocitelor minim 100 x 106/l dar nu > 1.000 x 106/l dacă nu este influențat de tratament, anomalii cromozomiale clonale în celulele Ph+) o diferențiază de cele­lalte faze.

 

Bazele moleculare ale tratamentului

 

     Cromozomul Ph, descoperit în 1960 de Nowell și Hungerford, reprezintă cromozomul 22 trunchiat (dimensiuni reduse față de omologul său normal) rezultat în urma translocației reciproce cu cromozomul 9 – t(9:22) (fig. 1) (Rawley, 1973). S-a stabilit apoi (1980) că translocația interesează protooncogena ABL aflată pe cromozomul 9 (omologul uman al oncogenei virusului leucemiei murine Abelson) și o genă necunoscută anterior, denumită BCR (prescurtare de la breakpoint cluster region), aflată pe cromozomul 22, rezultând o genă de fuziune (transcript) denumită BCR-ABL (fig. 2). Ulterior, s-a constatat că tirozinkinaza (TK) codificată de gena normală ABL își pierde mecanismele de control în urma fuziunii BCR-ABL, enzima codificată de gena de fuziune reprezentând principalul factor patogenic în apariția LMC. S-au evidențiat trei izoforme ale TK (p190, p210 – caracteristică LMC – și p230), precum și mai multe tipuri de transcript în funcție de sediul rupturii și apoi al fuziunii (e13a2 și e14a2 fiind cele mai frecvente în LMC). Acestea fac obiectul unor studii recente privind semnificația lor prognostică.
     În LMC, TK este hiperfuncțională, ducând la activarea mai multor căi de transmitere a semnalelor intracelular, tradusă prin proliferare celulară crescută, dependență redusă față de factorii de creștere și de cei ai apoptozei, afectare a citoscheletului, adeziune scăzută la celulele stromei și matricei extracelulare. Toate acestea determină un avantaj de creștere și supraviețuire celulelor stem hematopoietice pluripotente afectate de mutație și progenitorilor lor, fapt responsabil, în timp, de manifestările clinice. O schemă simplificată a efectelor genei de fuziune BCR-ABL în celula stem hematopoietică este prezentată în fig. 3. Interesant este că modificarea hematopoiezei în LMC se face folosindu-se, prin corupere, căile normale de răspuns ale acesteia la stimuli fiziologici și nu căi proprii create prin implicarea unei anomalii genetice secundare. Astfel se explică păstrarea diferențierii normale a celulelor clonei maligne și, în plus, eficiența terapeutică marcată a inhibitorilor.
     Odată precizat mecanismul transformării neoplazice a celulei stem hematopoietice și rolul important al TK codificate de gena de fuziune BCR-ABL în acest proces, deși mai sunt încă întrebări care își așteaptă răspunsul, enzima a devenit o țintă atrăgătoare pentru o gamă largă de inhibitori – denumiți inhibitori de tirozinkinază (ITK). Acești compuși chimici de sinteză aparțin unui grup mai larg de substanțe denumite „inhibitori ai transmiterii semnalului”, care blochează sau inhibă o proteină în exercitarea rolului său în transformarea oncologică.
     ITK au fost concepuți pe principiul competiției cu ATP (adenozintrifosfat) la nivelul legării acestuia de domeniul TK. După cum se observă în fig. 4, în timp ce legarea fiziologică a ATP în „buzunarul” TK BCR-ABL îi permite acesteia să fosforileze resturi de tirozină ale substratului, compusul sintetic similar se poate fixa în același „buzunar”, dar este lipsit de grupările fosfat esențiale pentru funcția enzimei. Lanțul reacțiilor următoare este oprit pentru că proteina nefosforilată nu se va mai lega de substratul ei efector.
     Astfel, am putut asista, la sfârșitu
Publicitate
l mileniului trecut, la un exemplu de pregătire a terenului pentru transferul cunoștințelor de pe masa de laborator la patul bolnavului, concretizat prin descoperirea și introducerea în practica clinică a ITK la începutul mileniului următor.

 

ITK aprobați pentru LMC

 

     Înainte de anul 2000, tratamentul LMC în faza cronică a constat din busulfan (alchilant), hidroxiuree (antimetabolit), interferon (imunomodulator) și transplant alogen de celule stem hematopoietice. Creditat ca singurul procedeu terapeutic care induce remisiuni durabile negative molecular și chiar vindecare, transplantul a fost limitat de morbiditatea și mortalitatea legate de procedură, de existența comorbidităților, de vârsta primitorului, ca și de necesitatea găsirii unui donator compatibil. În acea perioadă, durata supraviețuirii în faza cronică a LMC era de cinci-șapte ani, proporția supraviețuitorilor la zece ani sub 20%, iar rata transformărilor de 15–20%/an.
     Introducerea ITK a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea (fig. 5), așa încât astăzi se înregistrează mai multe decese produse de alte cauze (maligne și non-maligne) decât cele legate de LMC la un număr important de pacienți. Conform studiului clinic IRIS, care a fundamentat introducerea ITK în terapia LMC, considerat de referință și în prezent, pacienții tratați cu imatinib au la opt ani o supraviețuire fără recăderi sau progresie în proporție de 85% și o supraviețuire în ansamblu de 92%. Progresia bolii către faza accelerată și faza blastică s-a redus până la 1–1,5% pe an și acesta doar în primii doi-trei ani, ulterior ea fiind înregistrată doar ocazional. Supraviețuirea pacienților cu LMC s-ar apropia astfel de cea a populației generale.
     Totuși această constatare este valabilă pentru categoria celor cu remisiune citogenetică completă durabilă, supraviețuirea fiind în practică cu 10–15% mai mică, 5–7% evoluând spre fazele avansate. Tratamentul suboptimal cauzat de accesibilitatea și aderența reduse (prin absența medicamentelor, costurile ridicate, efectele adverse, educația medicală precară) și monitorizarea incompletă sau absentă contribuie la reducerea eficienței terapiei cu ITK.
     Dintre ITK sintetizați de-a lungul timpului, cinci au fost aprobați pentru utilizare în tratamentul LMC în Europa: imatinib (2001), dasatinib (2006), nilotinib (2007), bosutinib (2013) și ponatinib (2013). Un altul, radotinib (2015), se află pe lista scurtă a aprobărilor, fiind deja acceptat în Coreea de Sud. Administrarea pe cale orală, efectele adverse moderate și cu rată scăzută, răspunsurile durabile, posibilitatea evaluării evoluției statusului bolii prin teste de laborator accesibile, posibilitatea schimbării unui ITK cu alți ITK în caz de răspuns suboptimal sunt principalii factori care au impus această terapie foarte rapid și pe scară largă.

 

Inițierea tratamentului

 

     Terapia inițială a LMC în faza cronică se începe cu un ITK. Între 2001 și 2007, s-a folosit numai imatinib (IM) în doză unică zilnică de 400 mg (patru comprimate). Rezultatele studiilor clinice au arătat că, după opt ani, se pot obține răspunsuri citogenetice complete la 83% și absența transformării la 85% din pacienți. Dozele mai mari, de 600 și, mai ales, de 800 mg, s-au dovedit superioare dozei standard, dar au fost utilizate cu precădere în cazurile de întârziere a răspunsului sau de rezistență la doza uzuală, efectele secundare constituind uneori un factor limitativ. Există date care arată că doza de 600 mg/zi este tolerată de peste 80% din pacienți și induce răspunsuri citogenetice (RCg) și răspunsuri moleculare (RM) la 12 și 24 de luni superioare celor obținute cu 400 mg/zi. Atitudinea „doza de imatinib adaptată toleranței” pentru tratamentul inițial reprezintă recomandarea actuală. Totuși, această variantă de tratament rămâne singura soluție numai în caz de lipsă a ITK de a doua generație (2G-ITK).
     Începând cu 2006, dasatinib în doză de 100 mg/zi sau 70 mg x 2/zi și, cu 2007, nilotinib în doză de 300–400 mg x 2/zi au fost introduse în Europa și în terapia inițială a LMC. Rezultatele studiilor clinice au arătat o eficiență superioară comparativ cu IM: după cinci ani, rata răspunsului molecular major a fost de 76–77% față de 64–60% și absența progresiei bolii la 97% față de 92% din pacienți. De asemenea, apariția RCg și a RM a fost semnificativ mai rapidă. Folosiți la început ca terapie de linia a doua în caz de ineficiență sau intoleranță la imatinib, nilotinibul și dasatinibul sunt în prezent acceptați și recomandați ca terapie de primă linie, dar costul lor este sensibil mai ridicat. Nu există recomandări în favoarea unuia dintre cei trei ITK ca terapie inițială, alegerea depinzând mai mult de costuri, disponibilitatea medicamentului, toleranță și opțiunea medicului curant.
     După dasatinib și nilotinib, ceilalți ITK, respectiv bosutinib 500 mg/zi și ponatinib 45 mg/zi, au fost aprobați pentru utilizare în LMC, dar numai în cazul eșecului altor ITK. De menționat că ponatinib este singurul ITK activ în cazul rezistenței la tratament date de mutația T315I. În afara acestora, un alt 2G-ITK (radotinib) a fost aprobat în Coreea de Sud în 2012.
     În practică, există două atitudini privind începerea tratamentului: fie cu imatinib în doză standard sau crescută, adaptată toleranței, urmată de terapie de salvare cu 2G-ITK, fie cu 2G-ITK (preferată de autorii americani). Se estimează că majoritatea pacienților cu LMC tratați cu IM evoluează favorabil cu condiția ca ei să primească doza optimă de medicament și să fie monitorizați adecvat. Cu toate datele care atestă superioritatea 2G-ITK ca terapie de primă linie în obținerea răspunsului optim, nu s-a dovedit până în prezent că acestea determină un avantaj privind supraviețuirea. Există și alte argumente în favoarea terapiei inițiale cu imatinib: disponibilitatea mai mare în toate țările, cost semnificativ mai mic (cu aproape 50%) odată cu introducerea genericelor și profilul toxicității care include reacții adverse mai puțin severe, ce nu impun oprirea imediată a administrării. Candidați ai terapiei de primă linie cu 2G-ITK ar rămâne pacienții cu risc prognostic mare sau/și cu alți markeri biologici de prognostic rezervat.
 
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală