resep masakan indonesia

recept pojok game jual obral berita bola delicious recipe resep masakan indonesia resep masakan indonesia Adi Sucipto News and Entertainment

MedicHub

| | Tipareste pagina Trimite prin email Trimite prin Yahoo Messenger

Rezistina şi complicaţiile excesului ponderal

Autori: Dr. Iuliana GHERLAN , Prof. dr. Constantin DUMITRACHE | 24 Aprilie 2015
Rezistina şi complicaţiile excesului ponderal

Structura şi funcţiile rezistinei

 

Rezistina (denumită şi FIZZ3 – found in inflammatory zones, identificată în zonele inflamatorii – sau ADSF – adipocyte secreted factor, factor secretat de adipocite) a fost descoperită ca adipokină în 2001, pornind de la ipoteza că ţesutul adipos secretă un hormon care mediază insulinorezistenţa şi că tiazolidindionele inhibă chiar secreţia acestui hormon. Rezistina este o proteină de 12,5 kDa aparţinând unei familii de proteine denumite molecule rezistin-like (RELM – resistin-like molecule), caracterizată printr-un conţinut bogat de reziduuri de cisteină la capătul C-terminal; este un polipeptid cu 94 de aminoacizi, 11 din ei fiind reprezentaţi de cisteină. 10 din cele 11 molecule de cisteină se găsesc la nivelul capătului C-terminal, la distanţe egale între ele pentru toţi membrii familiei RELM, constituindu-se în regiunea înalt conservată a familiei de proteine rezistin-like şi contribuind la realizarea de punţi disulfidice intramonomerice; cea de-a unsprezecelea, situată în poziţia 26, este implicată în realizarea punţilor disulfurice dintre trimerii de rezistină.
Fiecare monomer de rezistină cuprinde: un capăt C-terminal cu punţi disulfurice intramonomerice (Cys35-Cys88, Cys47-Cys87, Cys56-Cys73, Cys58-Cys75 şi Cys62-Cys77), ceea ce îi dă aspectul de „sandwich“/globular; un capăt N-terminal cu structură α-helicoidală(v. fig.)
La nivelul capetelor N-terminale cu structură de α-helix se realizează punţi disulfurice intermonomerice (prin resturile de cisteină din poziţia 26), care contribuie la formarea de structuri trimerice, respectiv hexamerice, forma circulantă predominantă a rezistinei.
La şoareci, rezistina este sintetizată îndeosebi la nivelul ţesutului adipos alb, în timp ce la om nivelurile de ARNm pentru rezistină din ţesutul adipos alb sunt foarte scăzute, uneori nedetectabile. În schimb, s-au decelat niveluri crescute de ARNm pentru rezistină în măduva osoasă, plămâni, celulele stromale ale ţesutului adipos, placentă, celulele pancreatice insulare, celulele sistemului monocito-macrofagic.
Gena care controlează la om sinteza de rezistină (RETN) este situată la nivelul cromozomului 19. Expresia genei rezistinei este inhibată de tiazolidindione, care acţionează in vitro prin supraexpresia receptorului PPARγ; studiile in vivo au fost însă discordante, descriindu-se atât up-reglarea, cât şi down-reglarea genei rezistinei sub acţiunea tiazolidindionelor, ceea ce demonstrează că efectele antidiabetice ale acestora nu sunt datorate exclusiv interacţiunii lor cu rezistina. Expresia genei rezistinei a fost de asemenea stimulată in vitro prin administrarea de endotoxine sau de citokine proinflamatorii pe culturi de monocite umane. Administrarea de TNFα pe culturile de adipocite umane a determinat însă scăderea producţiei de rezistină atât la nivel proteic, cât şi genetic. IL-6 a crescut expresia genei rezistinei pe culturile de monocite din sângele periferic uman, dar nu a mai avut acelaşi efect şi pe culturile de adipocite umane. Rezultatele contradictorii ale acestor studii s-ar putea datora diferitelor linii celulare sau metodologiei utilizate.
Efectele insulinei asupra sintezei de rezistină sunt de asemenea echivoce: studiile pe culturile de adipocite au arătat atât scăderea expresiei genei rezistinei (prin mecanisme independente de calea fosfatidil-inozitol 3-kinazei sau a p38 MAPK), cât şi creşterea expresiei genei rezistinei atât după stimularea acută, cât şi cea cronică a adipocitelor cu insulină. Hiperglicemia determină creşterea sintezei de rezistină atât in vitro, pe culturi de adipocite, cât şi in vivo.
Dexametazona creşte sinteza de rezistină atât in vitro, pe celulele adipocitare, cât şi in vivo, la nivelul ţesutului adipos alb al şobolanilor. Hormonul de creştere pare să fie de asemenea un stimulent al secreţiei de rezistină – tratamentul acut sau continuu cu somatropinum a determinat creşterea expresiei genei rezistinei la nivelul ţesutului adipos alb. Homocisteina, un binecunoscut factor de risc cardiovascular, este un alt factor umoral care induce expresia şi secreţia rezistinei pe adipocitele de şoarece.

Receptorul specific pentru rezistină nu a fost încă descoperit – un studiu recent pe celulele stromale progenitoare ale ţesutului adipos a demonstrat legarea rezistinei de un produs obţinut din clivarea decorinei (îndepărtarea lanţului de glicozaminoglican al acestuia), care a fost propus ca receptor prin care rezistina ar promova diferenţierea şi expansiunea ţesutului adipos. Alţi receptori propuşi a media efectele rezistinei sunt: toll-like receptor 4 (TLR4), un receptor de pe suprafaţa celulelor inflamatorii de care se leagă lipopolizaharidele de la suprafaţa celulelor bacteriene (rezistina competiţionează cu acestea şi se pare că în acest fel îşi exercită o parte din efectele proinflamatorii) şi respectiv receptorul orfan de tip tirozinkinazic de la şoarece (ROR1); acţionând asupra acestui receptor exprimat la suprafaţa celulelor preadipocitare 3T3-L1, rezistina promovează adipogeneza şi scăderea preluării intracelulare a glucozei.

 

Variaţiile fiziologice ale secreţiei de rezistină

 

Nivelurile serice de rezistină la om sunt mai mari la sexul feminin decât la cel masculin, în populaţia adultă. În populaţia pediatrică se pare că nivelurile serice de rezistină cresc odată cu vârsta şi că sunt de asemenea mai mari la sexul feminin decât la cel masculin.

 

Rezistina, capitalul adipos şi profilul lipidic

 

Gena rezistinei este înalt exprimată în ţesutul adipos al şoarecilor, rezistina promovând transformarea celulelor preadipocitare în adipocite mature. Studiile pe oameni sunt însă contradictorii – o serie de autori au descris secreţia de rezistină la nivelul ţesutului adipos, în timp ce alţii nu au reuşit să identifice/au identificat niveluri foarte scăzute ale ARNm pentru rezistină în ţesutul adipos alb. Rezistina provine în ţesutul adipos uman de la nivelul preadipocitelor şi al monocitelor din stroma vasculară.
O serie de studii clinice transversale (tabelul 1) au arătat că nivelurile serice plasmatice de rezistină sunt corelate pozitiv cu indicele de masă corporală, fiind crescute mai ales în obezitatea tronculară, în timp ce alte studii nu au identificat aceste corelaţii.
Corelaţia rezistinei cu adipozitatea este incertă în populaţia pediatrică (tabelul 2) – există studii care arată o corelaţie slabă a rezistinei cu adipozitatea tronculară, şi altele care nu identifică această corelaţie.
În studii longitudinale, nivelurile serice de rezistină nu s-au modificat în urma scăderii ponderale la un an; eficienţa efortului fizic sistematizat în ameliorarea profilului rezistinei este de asemenea incert – există studii care demonstrează efectele benefice ale activităţii fizice asupra rezistinei copiilor supraponderali, după cum alte studii au arătat că efortul fizic este ineficient în absenţa scăderii ponderale. 
Studiile in vitro şi in vivo, deşi reduse ca număr, par să sugereze un efect hiperlipemiant al rezistinei: incubarea cronică a culturilor de miocite cu rezistină s-a asociat cu scăderea preluării de acizi graşi liberi, printr-un sistem de semnalizare care a cuprins CD36, proteina de transport a acizilor graşi, acetil-CoA carboxilaza, proteinkinaza AMP-activată; pe modele animale, hiperrezistinemia se asociază cu creşterea nivelurilor plasmatice de trigliceride şi de colesterol total; adm
Publicitate
inistrarea de rezistină pe culturile de hepatocite umane a condus nu doar la scăderea expresiei receptorilor membranari pentru LDL-colesterol, ci şi la scăderea preluării intracelulare a LDL-colesterolului stimulate de statine, ceea ce evidenţiază un posibil mecanism de rezistenţă la acţiunea statinelor remarcată în anumite populaţii.

 

Rezistina, rezistenţa la insulină şi riscul metabolic

 

O serie de studii in vitro şi in vivo sugerează existenţa unei legături strânse între hiperrezistinemie şi rezistenţa la insulină.
Studiile in vitroau arătat că administrarea rezistinei determină scăderea preluării glucozei induse de insulină în culturile de miocite la şoareci, mecanismul propus fiind cel al inhibării translocării intracelulare a transportorului GLUT4.
Studiile pe animale au arătat că:
• La şoareci, rezistina antagonizează efectele insulinei, determinând intoleranţă la glucoză; infuzia de rezistină recombinată la animale slabe a determinat apariţia insulinorezistenţei, în timp ce neutralizarea prin anticorpi a rezistinei pe modele animale obeze a condus la îmbunătăţirea sensibilităţii la insulină;
• Animalele cu deficit genetic de rezistină sunt protejate de obezitate, iar nivelurile serice crescute se asociază cu rezistenţa la insulină. Şoarecii ob/ob knock-out şi pentru rezistină devin şi mai obezi din cauza scăderii suplimentare a ratei metabolismului, dar sensibilitatea la insulină este îmbunătăţită, în mare măsură prin creşterea utilizării glucozei la nivelul ţesutului muscular striat şi al ţesutului adipos;
• Administrarea de rezistină recombinată la animale de laborator a determinat intoleranţă la glucoză şi scăderea acţiunii insulinei;
• Şoarecii knock-out pentru rezistină au niveluri mai reduse ale glicemiei à jeun şi o sensibilitate mai mare la acţiunea insulinei asociate cu o scădere a producerii hepatice de glucoză. În plus, ei şi-au recuperat complet insulinosensibilitatea hepatică după o prealabilă inducere prin dietă a insulinorezistenţei. Lipsa rezistinei poate conduce la activarea AMPK şi consecutiv la scăderea expresiei genelor care conduc la gluconeogeneza hepatică, un efect hepatic opus adiponectinei;
• Hiperrezistinemia se asociază la şoarecii transgenici cu creşterea adipozităţii şi a dimensiunilor adipocitelor şi cu scăderea diferenţierii adipocitelor, dar şi cu intoleranţă la glucoză, hiperinsulinemie, hipertrigliceridemie, rezistenţă la insulină la nivelul musculaturii scheletice, ficatului şi ţesutului adipos;
• Alte studii contradictorii au arătat scăderea expresiei ARNm pentru rezistină în ţesutul adipos al mai multor modele de rozătoare cu insulinorezistenţă.
Per ansamblu, hiperrezistinemia determină aşadar rezistenţă la insulină şi intoleranţă la glucoză prin creşterea producţiei hepatice de glucoză şi respectiv prin scăderea preluării glucozei la nivelul musculaturii striate.
Studiile la om au arătat că:
• Polimorfismul genei rezistinei a fost legat de apariţia obezităţii şi diabetului;
• O serie de studii transversale efectuate pe loturi variabile (subiecţi obezi, subiecţi diabetici) au arătat că nivelurile plasmatice de rezistină sunt pozitiv şi semnificativ corelate cu insulinorezistenţa (IR). Alte studii au infirmat însă aceste constatări – nivelurile serice de rezistină nu se corelează cu IR în populaţia indienilor pima şi nici pe loturi de adulţi sănătoşi normoponderali;
• Un studiu populaţional prospectiv a „împăcat“ constatările anterioare – nivelurile serice de rezistină au fost semnificativ mai mari la persoanele care au dezvoltat DZ tip 2 după o perioadă de urmărire de 8–10 ani, dar asocierea a fost atenuată după ajustarea pentru IMC şi pentru secreţia de proteină C reactivă.
Controversele pot fi urmarea designului diferit al studiilor, coexistenţei unor alţi factori ce pot influenţa insulinosensibilitatea sau chiar efectului paracrin al rezistinei, ceea ce ar explica slaba corelaţie cu nivelurile sale sistemice.
Contradicţiile dintre rezultatele studiilor menţionate privind relaţia rezistinei cu obezitatea, IR şi riscul de DZ tip 2 pot să-şi mai găsească o explicaţie în studiile genetice ale ultimilor ani – polimorfismele care implică un singur nucleotid ale genei rezistinei (RETN) (SNP – polymorphisms): alela G în regiunea rs1862513 de la capătul 5’ a fost asociată cu: niveluri crescute de rezistină, obezitate, rezistenţă la insulină, DZ tip 2; alelele rs1477341, rs4804765, rs1423096 şi rs10401670 din regiunea 3’ UTR s-au asociat cu niveluri serice de rezistină în populaţia europeană, în timp ce rs34861192 din regiunea promoterului şi rs3745368 din regiunea 3’ UTR s-au asociat cu nivelurile serice de rezistină în populaţia japoneză.

 

Rezistina şi riscul cardiovascular

 

Rezistina şi inflamaţia. În afara rolului său de promovare a insulinorezistenţei, rezistina este implicată şi în procesele inflamatorii. Deoarece expresia ARNm pentru rezistină la nivelul celulelor adipoase este redusă – secreţia de rezistină în „organul endocrin adipos“ fiind cel mai probabil datorată componentei celulare a stromei vasculare, devine evident faptul că secreţia de rezistină în obezitate este un marker al inflamaţiei acestui ţesut.
Studiile pe culturi celulare au arătat în mod sistematic că citokinele proinflamatorii (TNFα şi IL-6) au crescut expresia genei rezistinei la nivelul monocitelor din sângele periferic uman, dar nu şi pe culturi de adipocite. Relaţia este însă bidirecţională – rezistina la rândul său a crescut expresia IL-6 şi TNFα la nivelul monocitelor din sângele periferic uman.
În plus, nivelurile serice de rezistină sunt crescute într-o serie de stări inflamatorii sistemice: s-au demonstrat corelaţii semnificative între nivelurile plasmatice de rezistină şi markerii inflamatorii la persoanele cu inflamaţii severe, concentraţii crescute de rezistină în lichidul sinovial al pacienţilor cu artrită, niveluri serice crescute în poliartrita reumatoidă sau în boli inflamatorii intestinale. Mai mult decât atât, s-a descris o corelaţie pozitivă între nivelurile plasmatice de rezistină şi markerii inflamatori la persoane adulte asimptomatice, dar la risc pentru ateroscleroză.
Rezistina şi ateroscleroza. Implicarea rezistinei în aterogeneză este presupusă şi demonstrată atât de studiile experimentale in vivo şi in vitro, cât şi de rezultatele studiilor clinice.
Rezistina are efecte cardiovasculare nefavorabile prin mecanisme multiple: determină activarea celulelor endoteliale prin stimularea eliberării de endotelină-1; creşte generarea speciilor reactive de oxigen, cu scăderea consecutivă a sintezei oxidului nitric la nivelul celulelor endoteliale, efectul cumulat fiind disfuncţia endotelială; determină creşterea expresiei moleculei de adeziune a celulelor vasculare VCAM-1 şi a proteinei chemotactice pentru monocite (MCP-1); induce proliferarea celulelor musculare netede; determină migrarea celulelor musculare netede pe culturile celulare din peretele aortic la şobolani; pare să stimuleze transformarea macrofagelor în celule spumoase prin impregnare lipidică; determină hipertrofie cardiacă prin calea IRS1 (insulin receptor substrate 1)/MAPK (proteinkinaza activată de mitogeni).
S-a identificat prezenţa rezistinei la nivelul leziunilor aterosclerotice atât la şoarece, cât şi la om, iar studiile populaţionale au arătat că nivelurile plasmatice de rezistină s-au corelat cu calcificările la nivelul arterelor coronare, dovedindu-se atât efectul său endocrin, cât şi prin cel paracrin.
Rezistina pare a se asocia şi cu un risc mai mare de boală cardiovasculară clinic manifestă: pe un studiu prospectiv, nivelurile serice de rezistină superioare percentilei 75 s-au asociat cu un risc crescut de infarct miocardic acut şi niveluri crescute de rezistină au fost descrise şi în serul pacienţilor aflaţi în faza acută a infarctului miocardic cu supradenivelare de ST, fiind unul din markerii propuşi pentru această fază a evenimentului coronarian; în studii prospective, nivelurile serice crescute de rezistină au fost corelate atât cu un risc mai mare de AVC ischemic, cât şi cu evoluţia nefavorabilă a cardiomiopatiei dilatative nonischemice.
Rolurile rezistinei în complicaţiile metabolice şi cardiovasculare ale excesului ponderal sunt în concluzie incomplet cunoscute şi controversate.
 
Articole in legatura
Nu exista articole in legatura.
Autori in legatura
Nu exista articole in legatura.
 
Galerii foto in legatura
Nu exista galerie asociata acestui articol.
Fisiere la download
Nu exista fisiere disponibile pentru download.
 

 
Viaţa Medicală